Capítulo 25

Cáncer de vejiga

• Dr. Álvaro Vidal F. (1,2), Dr. Carlos Iturriaga V. (1), Dr. Daniel Ruiz Tagle P. (1), Dr. Cristián Falcón B. (1), Dr. Nicolás Avilés E. (1), Dr. Christian Haussmann G. (1), Dr. Daniel Castro F. (1), Dr. Fernando González C. (3)

• 1) Servicio de Urología Hospital San Juan De Dios, Unidad de Urología Occidente Universidad de Chile. 2) Unidad de Urología, Fundación Arturo López Pérez. 3) Servicio de Imagenología Hospital San Juan de Dios.

Epidemiología-factores de riesgo

El cáncer de vejiga es una patología frecuente y se encuentra dentro de los cánceres más comunes. Ocupa el décimo lugar en incidencia absoluta mundial, siendo el sexto en hombres y decimoséptimo en mujeres (1). Existe una relación directa entre la edad y el aumento de la incidencia y mortalidad, siendo infrecuentes los casos antes de los 50 años. Es relativamente común en los ancianos, siendo la edad media de diagnóstico de 72 años para los hombres y 75 años para las mujeres (2).

Más de un 90% de las neoplasias vesicales corresponde a carcinoma de células transicionales y en el momento del diagnóstico aproximadamente el 75% de los pacientes corresponden a cáncer de vejiga no músculo invasor (CVNMI) (3).

En relación al sexo, la incidencia es aproximadamente tres veces más frecuente en hombres que en mujeres, pero en estas últimas la probabilidad de morir, es aproximadamente un 30% mayor que los hombres (4,5). Además, existe una diferencia significativa en la presentación según diferencias raciales. La incidencia es 2 veces mayor en individuos blancos que en afroamericanos, pero estos últimos tienen peor pronóstico, presentándose con etapas más avanzadas al diagnóstico (6,7). Por lo tanto, las tasas de mortalidad son significativamente más altas en afroamericanos, pacientes ancianos y en mujeres (8,9).

En el año 2018 fueron diagnosticados aproximadamente 550000 casos nuevos de cáncer vesical en todo el mundo y cerca de 200000 personas murieron a causa de esta neoplasia.

La tasa de incidencia anual ajustada por edad en todo el mundo es 5.7 por 100000 habs. para ambos sexos (9.6 por 100000 habs. para hombres y 2.4 por 100000 habs. para mujeres). El cáncer de vejiga da cuenta aproximadamente del 3% de todos los nuevos diagnósticos de cáncer y del 2.1% de todas las muertes por cáncer (10).

Alrededor del mundo, las tasas de incidencia más altas son descritas en los hombres en el sur y el oeste de Europa, América del Norte, así como en ciertos países del norte de África o Asia occidental. Las tasas más bajas se observan en África Subsahariana, México y algunos países de Medio Oriente y Asia Central (11). La variabilidad en la incidencia mundial entre distintas zonas geográficas es en parte secundario a la diferencia en la exposición a factores de riesgo como tabaquismo, exposición ocupacional a aminas aromáticas y otros químicos, presencia de arsénico en el agua potable o por infecciones urinarias crónicas endémicas por Schistosoma haematobium, entre otras (12).

En países desarrollados (donde ocurre cerca del 60% de la incidencia), como en los Estados Unidos, para el 2019 se calcula una incidencia estimada de 80470 casos nuevos, siendo el cuarto cáncer más común en hombres. Se estima que se producirán 17670 muertes por cáncer de vejiga en los Estados Unidos el 2019 (13).

La incidencia ajustada para Chile basada en el Primer Informe de Registros Poblacionales de Cáncer de Chile, durante el quinquenio 2003-2007, se estima para el hombre en 5,1 por 100000 habs. (decimoquinto lugar) y 2,2 por 100000 habs. en mujeres (vigésimo lugar) (14).

Información aportada por la base de datos GLOBOCAN muestra una incidencia para el año 2018 en Chile de 1346 casos nuevos con un total de 618 muertes. Esto determina una tasa de incidencia ajustada por edad de 4.5 por 100000 habs. (7.4 para hombres y 2.2 para mujeres) (15). Además, la incidencia de cáncer de vejiga es mucho mayor en la Región de Antofagasta que en el resto del país, debido a la exposición crónica al arsénico (16).

El cáncer de vejiga cuenta con varios factores de riesgo conocidos. El principal es el tabaquismo, estando presente hasta en un 50 a 60% de los casos diagnosticados de cáncer vesical (especialmente para carcinoma urotelial) (17). Así, los fumadores tienen una incidencia de cáncer vesical hasta cuatro veces mayor que las personas que nunca han fumado, existiendo una relación directa entre el tiempo y la cantidad de la exposición, más aún si esta ha ocurrido desde la infancia (18). Junto con el aumento del índice paquete-año se observa aumento del riesgo de desarrollar cáncer vesical, desarrollar una etapa más avanzada y alto grado, aumento de la recurrencia y progresión y aumento de la tasa de mortalidad (19).

Entre los carcinógenos del humo del cigarrillo relacionados con el cáncer de vejiga se incluyen las aminas aromáticas como el 4-aminobifenilo, hidrocarburos aromáticos policíclicos, compuestos N-nitrosos, aminas heterocíclicas y diversos epóxidos, entre otras sustancias.  El abandono del hábito tabáquico reduce el riesgo de cáncer vesical, lográndose una reducción de un 40% a los 4 años, y de un 60% a los 25 años luego de haber dejado de fumar, llegando al riesgo basal aproximadamente 30 años después de haber suspendido su consumo (19,20).

La exposición laboral a sustancias químicas ocupa el segundo lugar identificado entre los factores de riesgo de cáncer vesical, pudiendo ser responsables de aproximadamente el 20% de los casos. Dentro de las ocupaciones con mayor riesgo se encuentran aquellos trabajadores expuestos a colorantes anilínicos, a gases y hollín provenientes del carbón y petróleo, a hidrocarburos aromáticos utilizados en la industria química y asfalto, y los expuestos a hidrocarburos alifáticos y acroleína utilizados en colorantes químicos, a las N-nitrosaminas en el caucho y curación del tabaco y otros como el formaldehído. Estos pacientes podrían manifestar un cáncer vesical hasta 20 ó 30 años después. (21,22).

Las ocupaciones laborales asociadas a un mayor riesgo de cáncer vesical incluyen trabajador metalúrgico, camionero, trabajador en la producción de petróleo y carbón, mecánico de automóviles, pintor, trabajador de textiles y cuero, peluquero, trabajador en planta química, trabajador en la producción de caucho y látex, gásfiter, técnico dental y médico (21,22).

Las mujeres sometidas a radioterapia pelviana por tumores ginecológicos corren un riesgo hasta cuatro veces mayor de desarrollar cáncer vesical, sobre todo si se asocia a quimioterapia (con o sin ciclofosfamida) (23). En un estudio de cohortes poblacional realizado en EE.UU. entre 1988 y 2012, se determinó un mayor riesgo de cáncer vesical en varones tratados por cáncer de próstata sometidos a radioterapia externa o braquiterapia, no así en aquellos sometidos exclusivamente a prostatectomía radical (24).

Los pacientes tratados con ciclofosfamida tienen un riesgo hasta nueve veces mayor de desarrollar cáncer de vejiga y se ha observado que el período de latencia del cáncer vesical inducido por ciclofosfamida es relativamente corto (6 a 13 años). Ante mayores dosis de exposición, aumenta el riesgo de cáncer vesical. (23,25).

La exposición al arsénico presente en el agua incrementa el riesgo de cáncer vesical (26).  En Chile, la exposición a arsénico en la Segunda Región de Antofagasta se ha correlacionado con una alta incidencia de cáncer vesical (16). En un estudio reciente se observó que estos pacientes presentan un fenotipo más agresivo con mayor proporción de diagnóstico de enfermedad localmente avanzada y de alto grado (27).

La cistitis crónica se asocia a un mayor riesgo de desarrollo de cáncer vesical. En usuarios de catéteres urinarios permanentes y en portadores de cistolitiasis por largo tiempo, se observan con mayor frecuencia neoplasias vesicales. Hasta el 10% de los parapléjicos con catéter vesical permanente desarrollan cáncer, con una notoria mayor probabilidad de carcinoma escamoso (28,29,30).

Por otro lado, la cistitis crónica producida por la esquistosomiasis se asocia principalmente con el desarrollo de carcinoma de células escamosas. En áreas con infección endémica, el carcinoma escamoso fue durante años el tipo histológico dominante. Sin embargo, con las intervenciones de salud pública y a la disminución de la prevalencia de la infección por S. haematobium en las últimas décadas, se ha visto un descenso desde un 78% en el año 1980 a un 27% en el 2005 (con incremento proporcional del carcinoma urotelial) (31).

Si bien se ha observado una ligera tendencia al desarrollo de cáncer vesical entre los familiares de pacientes con antecedentes de carcinoma de células transicionales y se han comunicado agrupamientos familiares, no existen pruebas epidemiológicas firmes de una causa hereditaria. Pacientes jóvenes o con historia familiar y sin factores de riesgo conocidos, deben ser derivados a un genetista. Además, existen varios síndromes tumorales hereditarios asociados con el desarrollo de cáncer de vejiga. Dentro de los síndromes autosómicos dominantes se encuentra el síndrome de Lynch, Muir-Torre (variante del Lynch), Peutz-Jeghers, Cowden, Li-Fraumeni (LFS), Costello y Neurofibromatosis (32).

Otros factores genéticos que aumentan el riesgo de padecer cáncer de vejiga se relacionan con alteraciones en la metabolización de carcinógenos y por tanto en la detoxificación celular. Dos ejemplos son alteración de N-acetiltransferasa y sus genes NAT 1 y NAT 2 y la Glutatión S-transferasa y su genes GST (33,34).

En relación a las vías moleculares, tradicionalmente se ha descrito que el cáncer de vejiga proviene de 2 vías separadas: la vía no invasora caracterizada por mutaciones en los oncogenes FGFR3 y PIK3CA, así como la pérdida del brazo largo del cromosoma 9 (9q); y la vía invasiva, caracterizada por mutaciones en los genes supresores de tumores TP53 y RB1. Recientemente el Atlas del Genoma del Cáncer (The Cancer Genome Atlas) utilizó subtipos moleculares en pacientes con enfermedad músculo invasora y demostró al menos 4 subgrupos de vías invasivas adicionales con diferentes alteraciones genéticas, fenotipos y pronóstico (35).

Anatomía patológica del cáncer vesical

Más del 90% de los cánceres de vejiga corresponden a carcinomas de células transicionales, los que por consenso internacional son denominados cánceres uroteliales, diferenciándolos así de otros tipos histológicos como son los carcinomas escamosos o los adenocarcinomas (pero que igualmente se originan en el urotelio).

En 2004, la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Sociedad Internacional de Patología Urológica (International Society of Urological Pathology, ISUP) publicaron una nueva clasificación para catalogar los grados de malignidad de los tumores uroteliales papilares, no invasores (es decir, sin compromiso del músculo detrusor), con la finalidad de lograr mayor uniformidad y exactitud diagnósticas y una mejor correlación con el riesgo potencial, dado que el grado de diferenciación histológica constituye el factor pronóstico más importante para la recurrencia y progresión de los tumores superficiales ⁽³⁶⁾. La clasificación anterior, según la OMS en 1973, clasificaba a las lesiones uroteliales papilares en grados, siendo estas: papilomas (grado 0), tumores bien diferenciados (grado 1), tumores moderadamente diferenciados (grado 2) y, tumores mal diferenciados (grado 3). En la clasificación OMS/ISUP 2004 se describen las lesiones uroteliales papilares en: neoplasia urotelial papilar de bajo potencial maligno (NUPBPM), carcinoma urotelial papilar de bajo grado (BG) y el carcinoma urotelial papilar de alto grado (AG) ^(37,38).

El urotelio plano puede exhibir un amplio espectro de atipia, desde reactivo a preneoplásico hasta francamente maligno. El carcinoma no invasivo de tipo plano (es decir, desprovisto de estructuras papilares), se denomina carcinoma urotelial in situ (CIS) y, por definición, es de alto grado. Este consta de células pleomórficas e hipercromáticas grandes, a menudo con pérdida de polaridad celular y apiñamiento. Puede omitirse o malinterpretarse como una lesión inflamatoria durante la cistoscopía, si no se toma biopsia. La citología urinaria es positiva en un 80-90% de los casos. Se presenta en el 25% o más de los pacientes con tumores no músculo-invasores de alto grado, puede ser invasor hasta en un 20-30% de los casos ⁽³⁹⁾ y con alta frecuencia está concomitantemente presente en los pacientes con tumores papilares invasores (20-75%). El Cis a menudo es multifocal y si bien puede presentarse en la vejiga, también puede estar presente en el tracto urinario superior, los conductos prostáticos y la uretra prostática ⁽⁴⁰⁾.

Según el tipo clínico, el Cis puede clasificarse en ⁽⁴¹⁾: Primario, que corresponde a un Cis aislado sin tumores papilares previos o concurrentes y sin CIS previo; Secundario, que corresponde a Cis detectado durante el seguimiento de pacientes con tumor previo que no era Cis y; Concurrente, que se refiere a Cis en presencia de cualquier otro tumor urotelial en vejiga.

El papiloma urotelial corresponde a una lesión papilar con un centro fibrovascular delgado cubierto por mucosa vesical normal. Se considera benigno, pues presenta una muy baja tasa de recurrencia y casi nula probabilidad de progresión.

Una NUPBPM corresponde a un tumor fibrovascular papilar recubierto de urotelio hiperplásico, que tiene un riesgo insignificante de progresión (menor al 3,7%) ⁽⁴²⁾.

El carcinoma urotelial papilar de bajo grado muestra atipia celular de bajo grado sobre un cuerpo fibrovascular, mientras que el carcinoma urotelial papilar de alto grado presenta atipia moderada a severa. Este último no sólo tiene un importante riesgo de invasión, sino también un significativo riesgo de recurrencia (mayor al 50%) y de progresión futura a carcinoma músculo-invasor (en hasta un 15-40% de los casos) ⁽⁴³⁾.

El carcinoma urotelial músculo invasor en todos los casos es de alto grado, la identificación de algunos subtipos morfológicos puede ser importante por razones de pronóstico y decisiones de tratamiento. Actualmente se utiliza la siguiente clasificación ⁽⁴⁴⁾: 1. Carcinoma urotelial, este puede cursar con diferenciación escamosa, glandular o trofoblástica; 2. Anidado (incluye la gran anidada); 3. Microquístico; 4. Micropapilar; 5. Tipo linfoepitelioma; 7. Plasmocitoide; 8. Sarcomatoide; 9. Célula gigante; 10. Pobremente diferenciado; 11. Rico en lípidos y; 12. Celda clara (rico en glucógeno).

El carcinoma de células escamosas es una neoplasia primaria de origen urotelial que contiene islotes celulares queratinizados. Corresponde a aproximadamente el 5% de los tumores vesicales primarios en Occidente, mientras que en países como Egipto, donde la esquistosomiasis es endémica, puede llegar a representar hasta el 75% de los casos ⁽⁴⁵⁾. Los carcinomas escamosos son causados habitualmente por irritación crónica de la mucosa vesical y su incidencia es aproximadamente 1,5 veces mayor en hombres que en mujeres. Su pronóstico generalmente es malo porque la mayoría de las veces se diagnostica en estadios avanzados.

Los adenocarcinomas de la vejiga corresponden a carcinomas primarios con diferenciación glandular. Constituyen el 0,55 a 2,6% de los cánceres vesicales ^{(46, 47)} y son el tipo histológico más frecuentemente asociados a las vejigas extróficas, presentándose en aproximadamente un 10% de estos casos ^{(40, 48)}. Se clasifican en adenocarcinoma vesical primario, carcinoma del uraco o adenocarcinoma metastásico. Los adenocarcinomas primarios pueden presentar características entéricas, mucinosas o de células en anillo de sello. La mayoría son mal diferenciados e invasores y se diagnostican frecuentemente en estadios avanzados de la enfermedad, por lo que tienen mal pronóstico.

El carcinoma del uraco corresponde a una neoplasia maligna originada en el epitelio vestigial del uraco. La mayoría de las veces corresponden a adenocarcinomas, aunque también pueden ser carcinomas escamosos, carcinomas de células transicionales, tumores neuroendocrinos o sarcomas. Son muy infrecuentes, con una incidencia aproximada del 0,1% ⁽⁴⁹⁾. Los pacientes con carcinoma del uraco tienen peor pronóstico que aquellos con adenocarcinomas vesicales primarios ⁽⁵⁰⁾.

Los adenocarcinomas vesicales metastásicos pueden tener su origen en el recto, el estómago, el endometrio, la mama, la próstata y el ovario.

La variante micropapilar se presenta sólo en el 0,6 a 8 % de los casos, tiene la particularidad de ser bastante más frecuente en hombres que en mujeres (5-10:1) y la mayoría de las veces se diagnostica en estadios avanzados de la enfermedad ^{(51, 52)}. Se distribuye en pequeños nidos y agregados de células tumorales dentro de un espacio lacunar que asemejan a la invasión linfovascular ⁽⁵³⁾.

El carcinoma plasmocitoide se caracteriza por células discohesivas individuales con núcleos excéntricos y citoplasma eosinófilo, que confieren una apariencia que imita las células plasmáticas, sin embargo, las células neoplásicas son mucho más grandes y son positivas para la queratina mediante estudios inmunohistoquímicos.

Es importante destacar que el carcinoma plasmocitoide a menudo exhibe un porcentaje variable de células con vacuolas intracitoplasmáticas, con o sin mucina intracelular, que muestran la apariencia de las células en anillo de sello, por lo que debe hacerse el diagnostico diferencial con la afectación vesical secundaria por cáncer de mama lobular o cáncer gástrico de tipo difuso (es decir, células de anillo de sello) ⁽⁴⁴⁾.

El carcinoma urotelial anidado se caracteriza por que las células tumorales se disponen de forma desordenada en nidos uroteliales pequeños y abarrotados (confluentes). Puede hacer metástasis a los ganglios linfáticos y puede tener un comportamiento clínico agresivo ^(44,54,55).

El carcinoma microquístico puede tener características mixtas con el carcinoma anidado, pero esa distinción no es crítica siempre que la neoplasia se reconozca como carcinoma urotelial invasivo.

Si bien no está claro el significado pronóstico de estas diferenciaciones, algunos estudios sugieren que se asocian a una peor sobrevida ⁽⁵⁶⁾. Todas con un peor pronóstico que el carcinoma urotelial clásico ^(57,58,59). La diferenciación sarcomatosa si bien es infrecuente, es muy agresiva ⁽⁶⁰⁾.

Clinica y diagnóstico del cáncer de vejiga

La hematuria es el signo cardinal del cáncer de vejiga y en general es asintomática. La hematuria microscópica se define como la presencia de 3 o más glóbulos rojos en el examen de orina completa (61). Ante la presencia de hematuria en una cinta reactiva, el resultado debe confirmarse por medio de un examen de orina completa.

El riesgo de cáncer de urotelio es proporcional a la cuantía de la hematuria, con un riesgo de 1,3% en hematuria microscópica y hasta 6% en hematuria macroscópica (62,63). La hematuria puede encontrarse en la población general entre un 0,19 y un 21% (63,64), y considerando que su estudio se asocia a riesgos y costos, la decisión de estudiarla dependerá de los factores de riesgo individuales (65), además de la presencia o no de una causa benigna evidente. Una vez tratada la causa se debe confirmar la resolución de la hematuria, y en caso contrario, iniciar el estudio. Cabe destacar en este punto que la hematuria no debe atribuirse al uso de anticoagulantes como única causa. En términos generales, todo paciente con hematuria macroscópica debiese ser estudiado dirigidamente para descartar la presencia de un tumor urotelial.

Los tumores vesicales no musculo-invasores rara vez se presentan con dolor. La presencia de síntomas irritativos y hematuria en ausencia de infección urinaria aumenta el riesgo de cáncer de vejiga al doble, lo que se explica por el carcinoma in situ (CIS) (66).

El examen físico rara vez mostrará algún hallazgo en cáncer no invasor. En cáncer avanzado podremos encontrar baja de peso, anemia, dolor y/o masa palpable hipogástrica. Es recomendable realizar una palpación bimanual durante una RTU, sobre todo si el tumor tiene aspecto invasor (67).

El estudio de hematuria incluye cistoscopia y UroTAC. Pudiese incluir citología urinaria, sobre todo ante la sospecha de CIS.

Citología

La citología urinaria consiste en la búsqueda de células con atipias en el centrifugado de una muestra de orina. Es particularmente útil en tumores de alto grado y en el CIS, que son tumores con mayor descamación, dada la falta de adhesividad entre células malignas del urotelio y entre ellas y la membrana basal, condición que no está presente en el urotelio normal (68). Es un examen atractivo ya que no es invasivo, pero dada su sensibilidad global entre 15.8% y 54.5% no se recomienda su uso para tamizaje. Por su alta especificidad de hasta 95-100% en manos expertas, es útil en el seguimiento de tumores de alto grado ya diagnosticados (66). La muestra de orina no debe ser la primera de la mañana dada la presencia de citólisis. La limitante de este examen es que es altamente operador dependiente (69).

Imagenología

Las imágenes tienen un importante rol en el diagnóstico y estadificación del cáncer de vejiga. Dentro de la información que debemos obtener es primordial determinar si la lesión es no musculo-invasora o musculo-invasora, ya que este es el principal determinante en la elección del tratamiento (70, 71). Otras características importantes que debemos tratar de establecer es la presencia de infiltración tumoral perivesical, lesiones sincrónicas en el tracto urinario superior, adenopatías regionales y metástasis a distancia (70).

Historicamente, la urografría de eliminación se usó para determinar la presencia de lesiones sincrónicas del tracto urinario superior con sensibilidad reportada de entre 50-75% para la detección de lesiones (72), sin embargo el desarrollo de la tomografía computada (TC) multidetector con contraste con protocolo de urografía (UroTAC) ha mostrado mejor rendimiento diagnóstico; con sensibilidad, especificidad y certeza de 93.5%, 94.8% y 94.2% del UroTAC versus 80.4%, 81.0% y 80,9% de la urografía de eliminación (73).

La ecografía no se utiliza rutinariamente en el diagnóstico y estadificación del cáncer de vejiga, pero en la literatura existen reportes que en condiciones ideales y en operadores expertos alcanza una sensibilidad de entre 61 y 87% y especificidad de hasta 98% (70, 74). Sin embargo, presenta importantes limitaciones en la detección de lesiones pequeñas, en lesiones del domo y cuello vesical y en lesiones en placa (74), además de ser operador dependiente (70).

La tomografía computada de abdomen y pelvis con protocolo de urografía (UroTAC) es el método de imagen más usado en el estudio de hematuria y en pacientes con diagnóstico de cáncer de vejiga. El protocolo cuenta con fase no contrastada y fases con contraste yodado endovenoso, ya sea multifase adquiriendo fase nefrográfica y de eliminación por separado, o con protocolo split bolus en la cual se realizan dos inyecciones separadas de contraste y las imágenes se adquieren en un tiempo logrando obtener una combinación de ambas fases, lo que disminuye la radiación recibida por los pacientes, particularmente importante en pacientes jóvenes (70). Las lesiones se pueden presentar como engrosamiento parietal en forma de placa, engrosamiento nodular focal, engrosamiento difuso infiltrativo o en forma de lesiones papilares. Las lesiones son sólidas e hipercaptantes de contraste y se identifican como defectos de llene en la fase de eliminación, con reportes de alta sensibilidad y especificidad de hasta 93% y 99% respectivamente (70).

Una de las limitaciones del método es su escasa capacidad de diferenciar los diferentes planos de la pared vesical, lo que se traduce en menor certeza en la estadificación local entre 40% y 88% (73). El rendimiento es menor para estadíos Ta-T2 (77%), y mayor para estadíos T3-T4 (95%) (73). Otra limitación es la incapacidad de diferenciar tumor de edema y fibrosis post tratamiento. La certeza en la detección de extensión extravesical varía entre 40-92%, con baja capacidad de detectar infiltración neoplásica perivesical de bajo volumen, y de diferenciar edema post tratamiento de infiltración tumoral (73). La detección de adenopatías metastásicas tiene sensibilidad reportada variable, la cual disminuye de manera importante para micrometastasis, sin embargo, con alta especificidad. La tomografía computada también da información relevante en cuanto a presencia de metastasis abdominales.

La resonancia magnética (RM) es el mejor método de imagen para la estadificación local, ya que logra una alta resolución de contraste en tejido blandos, lo que permite detectar de manera más óptima que la TC la invasión del musculo detrusor, la extensión perivesical y la invasión a órganos adyacentes (75). El protocolo óptimo consta de secuencias T2 de alta resolución de 3-4mm en al menos 2 planos (axial, coronal y/o sagital), secuencia de difusión (DWI) y estudio dinámico con contraste (Gadolinio) en secuencia T1 3D con saturación grasa, logrando una resolución espacial de 30 segundos. Las lesiones son de señal intermedia en secuencia T2 con restricción a la movilidad de protones en secuencia de difusión contrastando con la baja señal del músculo en ambas secuencias. En el estudio dinámico con contraste la capa interna normal de la pared presenta un realce precoz, previo al del tumor, este último sin embargo impregna con mayor intensidad que el músculo detrusor (76).

En 2018 fue publicado el Vesical Imaging-Reporting and Data System (VI-RADS), que busca estandarizar la adquisición y reporte de la resonancia de vejiga, mediante un enfrentamiento sistemático y definiendo el riesgo de invasión muscular, siendo aplicable a pacientes no tratados y a pacientes con resección transuretral diagnóstica. El sistema de puntuación va desde VI-RADS 1 al VI-RADS 5, lo que se traduce en “altamente improbable invasión muscular” a “alta probabilidad de invasión muscular y extravesical” respectivamente (76). Usando este método Wang et al reportó área bajo la curva ROC para invasión muscular de 0,94, con sensibilidad y especificidad para VI-RADS 3 (invasión equivoca) o mayor, de 87,1% y 96,5% respectivamente (77).

Finalmente, el PET-CT con FDG tiene su principal uso en la detección de compromiso linfonodal con sensibilidad de 69% y especificidad de 95%, y de metástasis fuera de la pelvis con sensibilidad y especificad de hasta 70% y 94% respectivamente en pacientes con invasión muscular (73).

Cistoscopía

La cistoscopía es el estándar de oro en el diagnóstico del cáncer de vejiga. Permite evaluar la uretra y vejiga bajo visión directa logrando diagnosticar tumores planos y papilares pequeños que no pueden observarse en estudios de imágenes. Es un examen que requiere cierta experticia por parte del operador, un instrumento adecuado que permita observar la vejiga en su totalidad e iluminación adecuada. Es ideal disponer de un elemento flexible y de no haberlo, efectuar el estudio endoscópico con instrumento óptico de visión lateral (30º o 70 º).

La cistoscopía esta indicada en todos los pacientes con hematuria mayores de 35 años y/o que tengan factores de riesgo de cáncer urotelial (66), y permite detectar aproximadamente un 90% de tumores vesicales (78). La tasa de tumores no detectados se explica por presencia de CIS poco evidente, tumores muy pequeños, hematuria concomitante u otros problemas técnicos. Por otro lado, en ocasiones es difícil diferenciar entre procesos inflamatorios y tumores planos o no papilares.

Se han desarrollado diferentes técnicas con el objeto de aumentar el rendimiento del estudio endoscópico, y han demostrado tener impacto clínico al aumentar la tasa de detección y disminuir las recurrencias, pero no la progresión cuando se usan durante la RTU-V (diagnóstico fotodinámico, uso de imágenes de banda estrecha)(79).

Exámenes urinarios con biomarcadores

El objetivo de estas herramientas es ayudar en la detección de tumores vesicales de forma no invasiva y costo-efectiva, y buscan complementar o incluso reemplazar la cistoscopia. Los marcadores que han sido aprobados por la FDA mejoran la sensibilidad de la citología a expensas de la especificidad, pero no han logrado reemplazar la cistoscopia aún. Los siguientes han sido aprobados para uso clínico (80):

BTA (Bladder Tumor Antigen) stat (S 57–83%, E 60–92%) y BTA TRAK (S 66%, E 65%): Detectan el factor H del complemento en orina producido por células tumorales como mecanismo para evadir el sistema inmune. BTA stat es cualitativo, rápido y barato. BTA TRAK es cuantitativo, engorroso y requiere personal entrenado. Ambos pueden ser usados como complemento a la cistoscopía, pero no como herramienta de diagnóstico primario.

NMP 22 (Nuclear Matrix Protein) BC y BladderChek (Ambos con S 47–100%, E 78%): Detectan la proteína NMP 22 que se expresa más en células tumorales uroteliales, por lo que se libera en mayores concentraciones en orina por apoptosis tumoral. Ambos están aprobados para uso en seguimiento y el segundo para diagnóstico en pacientes con síntomas o factores de riesgo.

uCyt (S 50–100%, E 69–79%): Utiliza anticuerpos monoclonales fluorescentes para detectar células uroteliales en la citología urinaria. Tiene mejor sensibilidad y menor especificidad que la citología, y su sensibilidad aumenta con el aumento del grado histológico. Es operador dependiente y requiere equipamiento especial.

UroVysion (S 41–70%, E 80%): Usa FISH (Fluorescence in situ hybridization) para detectar aneuploidías de los cromosomas 3, 7 y 17, y pérdida de un locus del gen supresor de tumores P16. Está aprobado para diagnóstico y seguimiento, requiere equipamiento especial y personal entrenado en su interpretación. Un estudio (81) mostró que 85% de pacientes con falsos positivos presentarán tumores vesicales en los 12 meses siguientes al examen, por lo que podría identificar cambios premalignos. Además, permitiría discriminar resultados equívocos en citología, y tendría un valor pronóstico de respuesta a BCG, ya que un resultado positivo al final de BCG se asociaría a falla de tratamiento y progresión.

Existen varios biomarcadores promisorios de última generación en desarrollo que aprovechan los avances en secuenciación y bioinformática para identificar alteraciones genéticas, epigenéticas (metilación regulatoria del DNA – UroMarx, AssureMDX), transcriptómicas (estudio del set de moléculas de RNA de una célula – Cxbladder Monitor, XPERT BC Monitor) y proteómicas (ADXBLADDER), logrando mejorar la sensibilidad y especificidad. En el caso de AssureMDX, en pacientes con hematuria se logró una sensibilidad de 93%, especificidad 86%, VPN 99%, con una disminución de 77% de cistoscopias innecesarias (82). Estos nuevos marcadores requieren validación prospectiva para su uso en clínica.

Resección transuretral de vejiga

El diagnóstico definitivo estará dado por el informe histopatológico del material obtenido a través de resección transuretral con equipo monopolar o bipolar. Los detalles de esta cirugía exceden el tema de este capítulo y serán abordados más adelante en la sección de Tratamiento.

Etapificación

La clasificación TNM ha sido ampliamente aceptada para la etapificación del cáncer vesical (ver tabla), definiendo la extensión tumoral (T), la presencia de linfonodos (N) y presencia de metástasis (M). (57).

Además de la clasificación TNM, actualizada en el año 2017, es fundamental su clasificación según grado histológico, dado que afecta su progresión y recurrencia. Se utiliza la clasificación histopatológica de la organización mundial de la salud (WHO) de 1973 y su modificación de 2004. En la actualidad se recomienda utilizar ambas clasificaciones en conjunto hasta que se haya validado la clasificación del 2004 mediante más estudios clínicos (36, 57).

En el siguiente esquema se aprecia como se sobreponen la clasificación de 1973 y la del 2004:

Definiciones

Papiloma Urotelial: Crecimiento papilar discreto de la mucosa, con un centro fibrovascular y rodeado de urotelio de grosor y citología normal.

Neoplasia Urotelial Papilar de Bajo Potencial Maligno (NUPBPM): Crecimiento papilar del urotelio asociado a mínimos cambios en su arquitectura y atipia nuclear. Tiene un mayor grosor del urotelio en comparación al papiloma urotelial y núcleos de mayor tamaño.

Carcinoma Urotelial Papilar de Bajo Grado: Atipia citológica evidente, pero mantiene una apariencia “ordenada” en la microscopía.

Carcinoma Urotelial Papilar de Alto Grado: Aspecto desorganizado a la microscopía, con alteraciones evidentes en la citología y arquitectura del tejido. Mitosis frecuentes.

Carcinoma in Situ: Lesión urotelial plana, con alta actividad mitótica y núcleos irregulares. Siempre es de alto grado.

Resección quirúrgica endoscópica (RTUV)

La resección transuretral del tumor vesical (RTUV) es el pilar del diagnóstico y tratamiento del cáncer vesical. El objetivo principal de este procedimiento es realizar un correcto diagnóstico y la remoción de todas las lesiones visibles en los casos de tumores Ta o T1. En los casos de estadios mayores, la certificación del compromiso muscular es de la mayor importancia.

Aspectos técnicos de la RTUV

La RTUV debe ser realizada bajo anestesia espinal o general, de acuerdo a la tecnología usada en la resección (monopolar o bipolar) y las características del paciente. La anestesia regional, permite la identificación precoz de complicaciones (perforación intraperitoneal, síndrome post RTU). La anestesia general con bloqueo muscular es recomendada en caso de la presencia de tumores vesicales laterales, para disminuir la probabilidad de lesión vesical ⁽⁸³⁾.

Todo paciente sometido a una RTUV debe tener un urocultivo pre-operatorio y en caso de ser positivo, este debe ser tratado previo al procedimento ⁽⁸³⁾. La profilaxis antibiótica está recomendada en todo paciente sometido a una RTUV, a pesar de la escasa evidencia disponible. De acuerdo a Trincheri y cols ⁽⁸⁴⁾ el riesgo de infección urinaria post RTUV es de 39% sin el uso de antibióticos profilácticos. Mac Dermott et al encontraron una disminución de las tasas de bacteriuria en pacientes en pacientes que recibían profilaxis antbiótica previo a RTU-V ⁽⁸⁵⁾.

Previo al inicio de la instalación de los campos estériles, la realización de una palpación bimanual meticulosa está recomendada. Esta maniobra permite precisar la presencia de una masa palpable y de su relación con estructuras vecinas ⁽⁶⁶⁾. La persistencia de masa post RTUV y o la fijación a planos vecinos, podría sugerir la presencia de una enfermedad localmente avanzada. En caso de la presencia de un tumor pequeño o de apariencia no invasora en la cistoscopía diagnóstica, este procedimiento puede ser omitido.

La resección debe ser precedida de una cistoscopía meticulosa, con la visualización de todas las paredes vesicales, con el fin de poder identificar todas las lesiones macroscópicas y planificar el procedimiento. Debe ser realizada con un resectoscoscopio con óptica de 30º grados, permitiendo así la visualización del asa de resección. La vejiga debe ser llenada lo suficiente para separar sus paredes y permitir la visualización del o los tumores. El uso de resectoscopios de flujo continuo puede ayudar a disminuir los movimientos de las paredes vesicales y disminuir el adelgazamiento del detrusor que se produce con la sobredistensión vesical ⁽⁸⁶⁾. El uso de video cámara para la RTUV permite magnificar la imagen, ayudar en la docencia, documentar los hallazgos y disminuir la exposición del cirujano a los fluidos corporales ⁽⁸⁷⁾.

Los tumores de ≤ 1 cm, pueden ser resecados en bloque incluyendo la zona exofítica y base junto con el lecho tumoral. En el caso de tumores cuya apariencia sea de bajo grado o que tenga historia de lesiones pTa de bajo grado, una resección profunda no es necesaria ⁽⁸⁸⁾. En tumores de mayor tamaño, la porción exofítica, los bordes del tumor y el lecho deben ser resecados de manera independiente. Esta separación es fundamental para poder realizar una correcta etapificación local y, además, asegurar la resección de toda la lesión ⁽⁸⁹⁾. Alternativamente, para muestreo del lecho, se puede realizar una toma de biopsia fría de este.

En el protocolo operatorio, las características del tumor deben ser descritas (tamaño, número, apariencia, ubicación), al igual que si la resección de la lesión fue o no completa. Estos son algunos de los elementos para poder establecer el perfil de riesgo de los pacientes, de acuerdo a las tablas de EORTC ⁽⁹⁰⁾. La presencia de músculo en la muestra es fundamental para la correcta etapificación y tratamiento del cáncer vesical no-músculo invasor. La ausencia de este elemento se correlaciona con enfermedad residual y con recurrencia precoz de la enfermedad ⁽⁹¹⁾.

La RTUV se puede realizar de la manera tradicional, con instrumentos monopolares usando soluciones de irrigación hipotónicas, o con equipos bipolares, los que permiten el trabajo con soluciones fisiológicas. La ventaja de estos últimos serían la menor tasa de complicaciones, como estimulación del nervio obturador, perforación vesical y sangrado, en comparación con el uso de energía monopolar, manteniendo la eficacia oncológica ^(92-94).

Nuevas tecnologías

Diagnóstico fotodinámico: El diagnóstico fotodinámico se realiza utilizando luz violeta después de la instilación de ácido 5-aminolevulínico o acido hexaminolevulínico. Estas técnicas pretenden visualizar de mejor manera lesiones que son invisibles a la endoscopía de luz blanca tradicional. Trabajos con nivel de evidencia 2A han demostrado que la biopsia realizada con diagnóstico fotodinámico es más sensible que la convencional para la detección de tumores, especialmente para la detección de carcinoma in situ (CIS) (92% vs 71% a nivel de paciente y 93% versus 65% a nivel de biopsias) ^(95,96). Una revisión sistemática y análisis de 14 ensayos randomizados, que incluyó 2,906 pacientes, reportó una disminución del riesgo de recurrencia de cáncer vesical a corto y largo plazo. Sin embargo, no hubo diferencias en las tasas de progresión y mortalidad (97).

Imágenes de banda estrecha (Narrow band imaging, NBI): La mayor densidad de los vasos sanguíneos del tejido tumoral es utilizada para diferenciarlo del urotelio normal. Se usa la banda del color azul y verde que es absorbida por los vasos superficiales y subepiteliales respectivamente, permitiendo crear una imagen de alto contraste de la superficie vesical. Las tasas de detección con el uso de esta tecnología aumentarían en 14-17% en comparación a la luz blanca tradicional ^(98,99). Un meta-análisis reciente muestra una sensibilidad y especificidad para la detección de tumores vesicales de 94% y 85% para NBI y de 85% y 87% para la cistoscopía convencional ⁽¹⁰⁰⁾. En el caso del CIS, las diferencias son más marcadas, con una sensibilidad de 93% y 77% para NBI y cistoscopía convencional ⁽¹⁰¹⁾. En el contexto de re RTUV, se ha reportado hasta una 13% de mayor detección con el uso de NBI ⁽¹⁰¹⁾. Aparentemente las tasas de recurrencias y el tiempo a la recidiva serían mejores con NBI vs cistoscopía de luz blanca clásica (32% menos recurrencias y 15 meses de mayor sobrevida libre de enfermedad) ^{(98, 99, 102)}. Un ensayo randomizado evaluó la reducción de las tasas de recurrencia al utilizar NBI durante la RTU V. Solo se observó un beneficio después de tres y doce meses para los tumores de bajo riesgo (pTa / LG, <30 mm, sin CIS) (103).

Técnicas de alta definición: Los equipos endoscópicos de alta definición proporcionan una mejor resolución que los instrumentos tradicionales (>5 veces). Estos equipos permiten mejorar el contraste y la intensidad de la luz, pudiendo generar imágenes casi tridimensionales. Además, el filtro de la imagen, la función de zoom y el formato de 16:9, permite una mejoría de la imagen >30%, lo que se traduciría en una mejor identificación de las estructuras ⁽¹⁰⁴⁾. Sin embargo, no existe evidencia suficiente que demuestre un mejor resultado clínico con el uso de estas técnicas.

Resecciones en Bloc

El problema de la correcta etapificación local y las tasas de recidivas, han motivado la creación de nuevas estrategias de resección. La resección en bloc, al tener menos manipulación y dispersión del tumor que la RTUV, teóricamente, podría mejorar los resultados de la etapificación y de las tasas de recurrencia ⁽¹⁰⁴⁾. El principio de la resección en bloque es realizar una incisión alrededor del tumor con un margen de seguridad, para posteriormente remover el tumor y el lecho de manera roma. Existen diversas técnicas descritas, usando electrodos ⁽¹⁰⁵⁾, laser de holmium ⁽¹⁰⁶⁾, o tulium ⁽¹⁰⁷⁾ e inyecciones de jet de agua ⁽¹⁰⁸⁾. Estas técnicas proporcionan muestras resecadas de alta calidad con la presencia de músculo detrusor en el 96-100% de los casos. (83)

Segunda RTUV

La persistencia de tumor residual y la subetapificación es un hecho que ha sido demostrado en pacientes con cáncer de vejiga sometidos a RTUV ⁽¹⁰⁹⁾. En pacientes con tumores T1, se ha observado enfermedad residual en hasta 53% y en pacientes con tumores G3 en 41% ^{(88, 110-115)}. Incluso en enfermedad pT1, el porcentaje de pacientes con enfermedad real pT2 fluctúa entre 4-50% de acuerdo a la literatura ⁽⁸⁸⁾.

Dvirik y cols en un estudio prospectivo y randomizado, demostraron el beneficio de la segunda resección en pacientes con cáncer de vejiga no musculo invasor ⁽¹¹⁴⁾. Un total de 142 pacientes con carcinoma urotelial de vejiga pT1 de reciente diagnóstico fueron randomizados a recibir una segunda resección + mitomicina C adyuvante vs mitomicina C adyuvante sin segunda RTUV. Los pacientes con resección incompleta, CIS y con enfermedad músculo invasora fueron excluidos del estudio. Después de un seguimiento medio de 31 meses, se observó una mayor tasa de recidiva y de progresión de la enfermedad en lo pacientes que no fueron sometidos a re RTUV (63% vs 25% y 12% vs 4%, respectivamente).

Por estas razones una segunda RTUV está indicada en los siguientes casos ^(88,116):

• RTUV inicial incompleta.
• Ausencia de músculo en la muestra, con excepción de los pacientes con tumores pTaG1 o CIS primario.
• Todos los pacientes con diagnóstico de tumores pT1.
• Todos los pacientes con tumores de alto grado/G3, con excepción de CIS primario.

La segunda RTUV debe ser realizada dentro de las 6 semanas post operatorias y debe incluir la resección del lecho operatorio.

Biopsias vesicales o de uretra prostática

El CIS puede manifestarse como zonas eritematosas en placas, sin embargo, puede ser completamente invisible a la cistoscopía. La biopsia randomizada de mucosa vesical no está indicada en todos los casos. En un estudio de EORTC, 393 pacientes con tumores únicos pTa o pT1, solo el 1,5% presentaron CIS en las biopsias randomizadas ⁽¹¹⁷⁾. En otros estudios, con pacientes de similares características, el CIS fue diagnosticado hasta en 14% ^(118,119). Las biopsias randomizadas deberían ser tomadas solamente en pacientes con citología urinaria positiva, sin tumor vesical visible ⁽⁸⁸⁾. Las biopsias deben ser tomadas del trígono, cúpula vesical, pared vesical derecha, izquierda, anterior y posterior. En estos pacientes el tracto urinario superior debe ser estudiado en busca de tumores.

En pacientes con tumores T1G3, la incidencia de compromiso de uretra próstatica por CIS reportada es de 12% ⁽¹²⁰⁾. El riesgo del compromiso de urotelio prostático es mayor en caso de tumores presentes en trígono, cuello vesical, CIS vesical y tumores vesicales múltiples, por lo que la biopsia en esta zona estaría indicada ^(121,122).

La biopsia de uretra prostática está indicada, además, cuando la citología urinaria es positiva, sin evidencia de tumor vesical; en caso de presencia de lesiones sospechosas a nivel de uretra prostática ⁽⁸⁸⁾ o cuando se sospecha que el paciente será sometido a una derivación urinaria ortotópica ⁽⁶⁶⁾.

RTUV en casos especiales

CIS extenso: Frente a la presencia de lesiones extensas sospechosas de CIS, no se recomienda una resección y cauterización amplia de estas. Se debe realizar muestreo suficiente para el diagnóstico, dado que la terapia definitiva son las instilaciones intravesicales ⁽⁸³⁾.

Tumores en orificio ureteral: La resección de estos tumores debe ser realizada con corriente de corte y usando una mínima coagulación para disminuir el riesgo de estenosis. Se puede dejar instalado un catéter ureteral para evitar la obstrucción por edema. Sin embargo, no hay evidencia que esta maniobra disminuya el riesgo de estenosis ⁽¹²³⁾.

Tumores en pared vesical anterior: Las lesiones en esta ubicación pueden ser desafiantes desde el punto de vista técnico. La aplicación de presión manual en la región suprapúbica puede facilitar la resección ⁽⁸³⁾.

Tumores en divertículo vesical: Las lesiones que presentan esta ubicación presentan un desafío terapéutico. Debido a la ausencia de muscular propia, no se puede obtener información con respecto a la invasión de esta capa tisular. Además, resecciones profundas de estos tumores presentan un alto riesgo de perforación de la pared vesical. Se recomienda en los casos de presentar lesiones de alto grado o extensas, la realización de una tumorectomía vía abierta (diverticulectomía o cistectomía parcial) o cistectomía radical ⁽⁸³⁾. Por su parte, lesiones pequeñas de bajo grado, podrían ser manejadas con resección y fulguración cuidadosa, junto a terapia intravesical cuando corresponda.

Cistectomía radical

La cistectomía radical es el tratamiento estándar de los pacientes con cáncer de vejiga músculo invasor localizado, cuyo objetivo es la erradicación de la enfermedad loco regional ⁽¹²⁴⁾. Esta cirugía está indicada en los pacientes con enfermedad T2-T4a, N0-Nx, M0. Además, está indicada en los casos de pacientes con tumores superficiales de alto riesgo, recidivantes, CIS resistente a BCG, tumores superficiales extensos que no pueden ser controlados con RTUV y tratamiento endovesical ⁽¹²⁵⁾. También son indicaciones de cistectomía radical, la recurrencia de tumores tratados con cistectomía parcial, o falta de respuesta a terapia conservadora de vejiga (radioterapia + quimioterapia) ⁽¹²⁵⁾. En el contexto de pacientes con enfermedad avanzada, puede ser usada como paliación de síntomas (hematuria incohercible, fístula, dolor intratable).

Técnica quirúrgica

La cirugía, clásicamente, debe incluir en el caso de los pacientes de sexo masculino la extracción de la vejiga y el tejido perivesical circundante, la próstata y vesículas seminales y uréteres distales ⁽¹²⁵⁾. En el caso de que el paciente sea candidato a una derivación urinaria ortotópica, la preservación de la uretra membranosa, el rabdoesfínter y los nervios pélvicos, es fundamental. En pacientes con tumores unilaterales, la preservación del lado contralateral debe ser realizada ⁽¹²⁶⁾.

Existen otras variaciones a la técnica estándar, como la preservación de partes de la próstata, y/o, vesículas seminales, cuyo fin es la preservación de funciones fisiológicas como fertilidad, potencia sexual y continencia ⁽¹²⁷⁾. Estas variaciones deben ser juzgadas tomando en cuenta el potencial riesgo oncológico que conllevan. Se ha reportado un riesgo de cáncer de próstata incidental de 23%-54%, de los que hasta un 29% serían tumores clínicamente significativos ^(128-130).

Ong y cols. ⁽¹³¹⁾ reportaron el resultado de un grupo de 31 pacientes sometidos a cistoprostatectomía radical con sustitución vesical ileal ortotópica, conservando la cápsula prostática y las vesículas seminales. Después de una mediana de seguimiento de 18 meses, el 93% de los pacientes presentaron continencia diurna completa y 79% presentaban erecciones con y sin uso de medicamentos orales. Estas variaciones técnicas no han sido evaluadas prospectivamente y su seguridad oncológica aún no está completamente definida ⁽⁸³⁾.

En el caso de las pacientes de sexo femenino, la cistectomía radical incluye, además de la vejiga, la remoción de los ovarios, útero, cérvix y pared vaginal anterior ⁽⁶⁶⁾. Sin embargo, en pacientes jóvenes o con vida sexual activa y que, desde el punto de vista oncológico presenten tumores sin compromiso invasivo en el área del trígono, o en las paredes posterior o laterales, la preservación del útero, anexos y pared vaginal anterior puede ser realizada ⁽¹³²⁾.

Linfadenectomía pelviana

La linfadenectomía es parte integral del tratamiento de la enfermedad locoregional, dado que los pacientes con cáncer músculo-invasor, sometidos a cistectomía radical, presentarán linfonodos comprometidos en hasta un 25% ⁽¹³³⁾. Este procedimiento quirúrgico es el que permite realizar la etapificación más exacta del status linfonodal del paciente y, además, tiene un rol terapéutico. El beneficio en el pronóstico en pacientes con cáncer de vejiga músculo-invasor ha sido demostrado en trabajos retrospectivos que comparan pacientes sometidos a cistectomía radical con y sin linfadenectomía ^(134-136).

En la literatura se han reportado diversos tipos de linfadenectomías, que varían en la extensión del territorio de linfonodos a remover. Se reconocen cuatro tipos ^(137,138):

• Limitada (LL): comprende el tejido de la fosa obturatriz.
• Standard (LS): hasta las arterias ilíacas comunes.
• Extendida (LE): hasta las arterias ilíacas comunes, en el cruce con los ureteres o hasta la bifurcación de la aorta.
• Super-extendida (LSE): Hasta la arteria mesentérica superior.

El límite lateral para los distintos tipos de linfadenectomías es el nervio génitofemoral, el distal la vena circunfleja, el ligamento lacunar y el linfonodo de Cloquet. El borde medial, el nervio obturador para la limitada y para las otras la pared vesical. En la linfadenectomía extendida y superextendida, el borde lateral corresponde al nervio génitofemoral, incluyendo la fosa de Marcille (dorsolateral a la bifurcación de los vasos ilíacos comunes y dorsal a la vena ilíaca externa) ⁽¹³⁹⁾.

A pesar de la literatura existente, no hay consenso en la extensión óptima de la linfadenectomía. Zehnder y cols. ⁽¹⁴⁰⁾, en un trabajo retrospectivo, compararon los resultados oncológicos de pacientes sometidos a LE (405) vs LSE (554). Encontraron un mayor número de linfonodos resecados en el grupo LSE (38 vs 22, p<0,001) y una mayor presencia de linfonodos comprometidos (35 vs 28%, p= 0,02). Sin embargo, la sobrevida libre de recurrencia fue similar en ambos grupos (pT2 N0-2 LSE 57% vs LE 67%; pT3 N0-2 LSE 32% vs 34% p=0,5).

En un metaanálisis, Bruins y cols. analizan 19 trabajos publicados concernientes a linfadenectomía en cáncer de vejiga ⁽¹³⁸⁾. De acuerdo a la síntesis de la evidencia, que en su mayoría es de naturaleza retrospectiva, se concluye que la LE o LSE es superior a la LL o LS en cuanto a pronóstico de los pacientes. Sin embargo, al comparar LE vs LSE no existe evidencia de superioridad de alguna de estas técnicas en el pronóstico oncológico de los pacientes.

Recientemente, en un estudio prospectivo aleatorizado de fase III que incluyó 401 pacientes con una mediana de seguimiento de 43 meses, la LE no pudo mostrar una ventaja significativa sobre la LL en sobrevida libre de recidiva, sobrevida cáncer especifica ni sobrevida global (141). Sin embargo, en este trabajo, se compara la LS versus la LE/LSE, por lo que la conclusión no se corresponde con el título de este, de acuerdo a la nomenclatura estándar (142). Los resultados del ensayo clínico SWOG S1011 ayudarán a aclarar el beneficio de la LE sobre la LS. (143).

El tiempo de espera para realizar la cistectomía es una variable a considerar, en el pronóstico de los pacientes con cáncer vesical músculo-invasor. Ayres y cols. ⁽¹⁴⁴⁾ reportan que el retraso de la cistectomía en >90 días en pacientes con enfermedad pT2, genera un impacto en la sobrevida (n = 543; HR 1.40, 95% CI 1.10-1.79). Gore y cols. ⁽¹⁴⁵⁾ evaluaron pacientes sometidos a cistectomías desde 1992 a 2001 de la base de datos SEER y encontraron que un retraso de 12 semanas en la cirugía estaba asociado a un peor pronóstico.

Cistectomía laparoscópica / laparoscópica asistida por robot

El abordaje mediante cirugía laparoscópica tradicional o asistida por robot es una alternativa realizable en pacientes con cáncer de vejiga músculo invasor. La cistectomía laparoscópica (CRL) es una técnica difícil, que requiere habilidades avanzadas y cuya curva de aprendizajes es larga ^(146).

Aboumazourk y cols. ⁽¹⁴⁷⁾, realizaron una revisión sistemática de la literatura cuyo objetivo fue comparar los resultados de la CRL con la técnica abierta (CRA). Se incluyeron un total de 427 pacientes (211 CRL, 216 CRA). Se observó que la CRL, en comparación con la CRA, presentaba un mayor tiempo operatorio, menor sangrado, menor tiempo para la recuperación de la ingesta oral, menor requerimiento de analgésicos, menor tiempo de hospitalización y menor número de complicaciones menores. No se reportaron diferencias con respecto a número de linfonodos resecados, complicaciones mayores, márgenes positivos, resultados patológicos, recurrencias locales y a distancia. El problema principal de este metaanálisis es la inclusión de trabajos no randomizados, con número limitado de pacientes (la mayoría con menos de 20 pacientes y ninguno con más de 50 pacientes). Otros sesgos incluyen: menor edad del grupo de pacientes sometidos a CRL y menores índices de comorbilidad en el grupo CRL.

La cistectomía radical laparoscópica asistida por robot (CRLR) es otra técnica que ha ganado popularidad progresivamente. Novara y cols. ⁽¹⁴⁸⁾ realizaron una revisión sistemática de los resultados perioperatorios y complicaciones en la CRLR en comparación con la CRA y CRL. El tiempo operatorio fue menor para la CRA. Sin embargo, el sangrado y la estadía hospitalaria fue menor para la CRLR (p<0,003). Las complicaciones a los 90 días y las complicaciones grado 3 de Clavien, fueron menores para la CRLR (p<0,004). Sin embargo, las complicaciones mayores y la mortalidad fueron similares en todos los grupos.

Yuh y cols. ⁽¹⁴⁹⁾ revisaron sistemáticamente los resultados oncológicos y funcionales de la CRLR, CRA y CRL. La mayoría de los trabajos muestra estudios retrospectivos, de bajo número de pacientes y con seguimiento limitado. El número de linfonodos resecados fue similar en las diferentes técnicas (rango 3-55). La tasa de márgenes positivos fue similar comparando CRLR- CRA y CRLR-CRL. La sobrevida libre de enfermedad, la sobrevida cáncer específica y la sobrevida global a 3 y a 5 años fue similar con las tres técnicas. Los resultados funcionales fueron escasamente reportados en la literatura, pero a 12 meses, la tasa de continencia diurna con una derivación urinaria ortotópica fue de 80-100% y nocturna de 66-76%.

Bochner y cols., en un ensayo prospectivo, randomizado, unicéntrico, compararon 58 pacientes operados con técnica abierta con 60 pacientes sometidos a CRLR seguida de derivación urinaria abierta. No se observó diferencia en las complicaciones a 90 días, estadía hospitalaria ni en la calidad de vida a los 3 y 6 meses (150).

Parekh y cols, en el RAZOR trial (151), un ensayo de no inferioridad, multicéntrico, fase 3, se randomizaron 350 pacientes a CRLR seguida por derivación urinaria abierta versus cirugía abierta. La sobrevida libre de progresión a dos años, no fue inferior en los pacientes tratados con CRLR (72,3% frente a 71,6%; p = 0,001). Entre los múltiples resultados secundarios, el sangrado estimado, la tasa de transfusión y la duración de la estadía fueron significativamente menores para los pacientes sometidos a CRLR. Por el contrario, las complicaciones generales y mayores, el número de ganglios linfáticos extirpados, la tasa de margen quirúrgico positivo y la calidad de vida informada por el paciente a los 6 meses después de la cirugía fueron similares entre los dos brazos. El tiempo operatorio fue menor en el grupo de cirugía abierta.

Para la elección de la vía de abordaje, uno de los factores mas importantes es la experiencia y el volumen quirúrgico del centro tratante, ya se trate de cirugía abierta o robótica (125).

Cistectomía en cáncer de vejiga sin invasión muscular

La subetapificación de pacientes con enfermedad aparentemente sin compromiso del músculo detrusor, asociado al pobre pronóstico de los pacientes que progresan a enfermedad músculo-invasora, son razones para indicar una cistectomía en pacientes con enfermedad <pT2. Los pacientes con cáncer de vejiga que progresaron hacia una enfermedad con compromiso muscular, en una revisión de 3088 casos, presentaron una sobrevida cáncer específica de 35%, lo que es estadísticamente inferior a pacientes que debutaron con enfermedad músculo invasora ⁽¹²⁵⁾.

La cistectomía radical, en enfermedad no músculo invasora, estaría indicada en pacientes con tumores de alto riesgo de progresión (pT1, alto grado, CIS, tumores múltiples y recurrentes y de >3 cm pTa de bajo grado). La sobrevida libre de recurrencia a 10 años en este grupo de pacientes es 80% ^(152,153). La cistectomía está también indicada en pacientes con tumores refractarios a la terapia adyuvante con BCG (presencia de tumor de alto grado a los 3 meses, presencia de CIS a los 3 y 6 meses, presencia de tumor de tumor de alto grado durante la terapia con BCG, recurrencia de tumor de alto grado post terapia de mantención con BCG) ⁽¹²⁵⁾.

Cuidados peri operatorios en cistectomía radical

Aporte de volumen peri operatorio: La cistectomía es una cirugía que se asocia a altos volúmenes de sangrado y, por ende, a alta tasas de transfusión de glóbulos rojos ⁽¹⁵⁴⁾, por lo que varias estrategias han sido estudiadas con el fin de disminuir el sangrado intra operatorio.

Wühtrich y cols. ⁽¹⁵⁵⁾ en un ensayo prospectivo y randomizado estudiaron el rol de la restricción de volumen asociado al aporte de norepinefrina en el sangrado intra-operatorio y en la tasa de transfusiones. Se incluyeron 166 pacientes sometidos a cistectomía radical, linfadenectomia pelviana extendida y derivación urinaria. El grupo sometido a restricción de volumen presentó un sangrado promedio de 800 cc y el grupo control (manejo de volumen estándar), 1200 cc (p<0,0001), con una tasa de transfusión de 33% en el grupo 1 y 60% en el grupo 2 (p=0,0006). Los autores concluyen que el uso de restricción de volumen asociado a norepinefrina disminuye el sangrado intraoperatorio y las tasas de transfusión en estos pacientes.

Manejo gastrointestinal post operatorio: El ileo post operatorio es un problema frecuente en los pacientes sometidos a cistectomía radical más derivación urinaria. Se estima que la prevalencia podría llegar hasta 40% de los pacientes sometidos a estas cirugías ⁽¹⁵⁶⁾. El ileo post operatorio, está asociado a una prolongación de la estadía hospitalaria, aparición de otras complicaciones y a un potencial aumento del costo para los sistemas de salud.

Lee y cols. ⁽¹⁵⁷⁾ en un estudio prospectivo, randomizado y multicéntrico, estudiaron el efecto de alvimopan en la recuperación de la función gastrointestinal en pacientes sometidos a cistectomía radical abierta. Alvimpoan es un antagonista periférico de los receptores μ opioides, que ha sido usado con éxito en la prevención del ileo post operatorio en cirugías que requieren resección intestinal ⁽¹⁵⁸⁾. Un total de 277 pacientes ingresaron en el estudio (alvimopan n: 143, placebo n: 137). El grupo de alvimopan presentó una recuperación de la función gastrointestinal más rápida (5,5 vs 6,8 días p<0,0001), una menor estadía hospitalaria (7,4 vs 10,1 días p: 0,051) y una menor morbilidad asociada a ileo post operatorio (8,4% vs 29% p<0,001).

El uso de goma de mascar ha sido estudiado con éxito en pacientes sometidos a cistectomía radical. En 2 estudios prospectivos y randomizados, Choi y cols. ⁽¹⁵⁹⁾ y Kouba y cols. ⁽¹⁶⁰⁾ reclutaron 162 pacientes para evaluar la efectividad del uso de goma de mascar en la recuperación de la función gastro intestinal. Los pacientes que usaron goma de mascar presentaron un menor tiempo a la eliminación de gases por ano (57,1 vs. 69,5 horas; 2,4 vs 2,9 días; p <0.001) y menor tiempo a la ocurrencia de movimientos gastrointestinales (76,7 vs 93,3 horas; 3,2 versus 3,9 días; p <0.001). Sin embargo, estos investigadores no lograron mostrar una menor morbilidad ni duración de la estadía hospitalaria.

ERAS (Enhanced Recovery After Surgery): Son protocolos multimodales e interdisciplinarios, cuyo objetivo es acelerar la recuperación del paciente y mejorar los resultados quirúrgicos a través de la atención perioperatoria estandarizada. En cistectomía radical, los elementos fundamentales son: consejería y educación del paciente en el pre operatorio, optimización de la condición médica pre operatoria, evitar realizar preparación intestinal, pre-carga de carbohidratos, uso de profilaxis tromboembólica, analgesia óptima, profilaxis antibiótica, uso racional de fluidos, evitar uso de sonda nasogástrica, uso de prokinéticos y goma de mascar, prevención de nauseas y vómitos post operatorios, alimentación y movilización temprana. Estas medidas han permitido disminuir la duración de la estadía hospitalaria, sin aumentar la tasa de complicaciones ni de re-admisión (161).

Complicaciones post operatorias

Las complicaciones durante el período post operatorio de una cistectomia radical, junto con una derivación urinaria, son frecuentes. Hautmann y cols. ⁽¹⁶²⁾ reportan en un grupo de 1000 pacientes cistectomizados que recibieron una sustitución vesical ileal, una tasa de complicaciones a 90 días de 58%. El 36% de los pacientes presentó complicaciones menores (Clavien 1-2) y el 22% complicaciones mayores (Clavien 3-5). Las complicaciones infecciosas correspondieron a un 24%, génitourinarias 17%, gastronitestinales 15% y relacionadas a la herida operatoria 9%. La mortalidad a 90 días de esta serie fue de 2,3%. En otras series, la mortalidad a 30 días es de hasta 3% y a los 90 días hasta 5,7% ^(163-165).

Pronóstico

El pronóstico de los pacientes después de la cirugía depende del estadío tumoral. La sobrevida libre de recidiva, reportada a los 5 años según algunos grupos, es de 58%, con una sobrevida cáncer específica de 66% ⁽¹⁴¹⁾. Un trabajo de validación externa, de un nomograma para la predicción de la mortalidad cáncer específica, mostró una sobrevida cáncer especifica de 62% ⁽¹⁴²⁾. En un estudio de 1054 pacientes se reporta una sobrevida libre de recurrencia y sobrevida global a 5 y 10 años, de 68% y 66%, y de 60% y 43%, respectivamente ⁽¹⁴³⁾.

Derivaciones urinarias

Después de la cistectomía existen tres alternativas, desde el punto de vista anatómico, para la reconstrucción del tracto urinario:

• Derivación a la pared abdominal, tales como la ureterostomía cutánea, conducto ileal o colónico, y diversas formas de derivaciones continentes heterotópicas (pouch).

• Derivación hacia la uretra, que incluye varias formas de sustituciones vesicales ortotópicas continentes anastomosadas a la uretra.

• Derivación hacia el rectosigmoides tales como la ureterosigmoidostomía.

La indicación del tipo de derivación urinaria depende de las condiciones físicas del paciente y del compromiso tumoral. El compromiso tumoral de la uretra pre operatorio o el compromiso pesquisado en el intra operatorio son indicaciones de uretrectomía, por lo que estos pacientes no son candidatos para una reconstrucción urinaria ortotópica (125).

El compromiso uretral debe ser buscado en la zona más distal al veru montanum en los hombres y en limite distal del cuello vesical en las mujeres (125).

La presencia de compromiso ganglionar no es una contraindicación absoluta de realización de un reemplazo vesical ortotópico. Pacientes con enfermedad N1 pueden ser candidatos para esta cirugía y no así los pacientes con enfermedad N2 o N3 (125).

Los resultados oncológicos de una derivación urinaria continente y no continente son similares en cuanto a recidivas locales y o a distancia (169). Sin embargo, tumores uretrales son menos comunes en el seguimiento de pacientes después de una derivación urinaria ortotópica (169).

Los pacientes candidatos a derivación urinarias continentes deben estar motivados y ser capaces de aprender los cuidados requeridos para lograr el éxito después de esta cirugía y deben tener las destrezas manuales para poder realizar un correcto manejo de la derivación. Por estas razones son contraindicaciones para derivaciones urinarias continentes: enfermedades neurológicas y/o psiquiátricas que afecten de manera importante la capacidad motora y cognitiva, expectativa de vida limitada, alteración de la función renal y/o hepática, presencia de cáncer urotelial en los márgenes de sección y comorbilidad significativa.(83, 125) Contraindicaciones relativas son: altas dosis de radioterapia pelvianas, estenosis uretrales complejas e incontinencia urinaria por alteración esfinteriana (170, 171, 172).

La edad como criterio único no es una contraindicación para una derivación urinaria continente, En pacientes mayores de 75 años, con buen perfil de comorbilidad y buena expectativa de vida, este tipo de derivación urinaria podría ser una opción (162, 173, 174, 175).

Ureterostomía cutánea

Esta derivación urinaria consiste en llevar los extremos de los uréteres hacia la pared abdominal, siendo la forma más simple de derivación cutánea. Habitualmente está indicada en pacientes añosos o como una solución paliativa en enfermedad avanzada (176, 177). Es considerada como una intervención segura (125), en la que el tiempo quirúrgico es corto y la función renal basal no es un criterio de selección. Desde el punto de vista de la técnica, ambos uréteres pueden ser llevados a la pared abdominal de manera independiente, o se puede realizar una anastomosis termino-lateral de un uréter hacia el otro y este último llevarlo a la pared abdominal (transureteroanastomosis).

La estenosis del ostoma es una complicación frecuente y que puede ser explicada por el menor diámetro de los uréteres en comparación con un conducto ileal (125). Para disminuir la posibilidad de estenosis, se recomienda el uso de algún método de intubación (83). No existe evidencia de calidad que permita comparar la tasa de complicaciones de este tipo de derivación con otros (conducto ileal, “pouch”, reemplazo vesical ortotópico), pero la literatura sugiere que la estenosis de estoma y la infección urinaria sería más frecuente en las ureterostomías cutáneas. (178)

A pesar de las complicaciones reportadas, es una derivación urinaria que puede brindar una calidad de vida aceptable. Saika y cols evaluó la calidad de vida de pacientes >75 años, sometidos a ureterostomia cutánea, conducto ileal y reemplazo vesical ortotópico. No se observaron diferencias significativas en la calidad de vida en estos grupos (176).

Derivaciones de conductos

Son estas las derivaciones urinarias más comúnmente realizadas en la actualidad, debido a su simpleza técnica en comparación a derivaciones continentes, manteniendo buenos resultados funcionales (83). Habitualmente el conducto más usado es el ileal, pudiendo ser utilizados también el colon o el yeyuno en pacientes seleccionados (compromiso actínico de intestino o de uréteres, enfermedades inflamatorias intestinales, síndromes de intestino corto).

Los problemas teóricos asociados al uso de colon son las mayores tasas de complicaciones infecciosas post operatorias al usar el intestino grueso y la presencia de mesos más cortos con aporte vasculares críticos (125). Sin embargo, estudios que comparan las complicaciones a corto y largo plazo entre el conducto ileal y colónico, no han demostrado diferencias significativas entre ambos (179).

En una revisión de Cochrane que compara ambas técnicas, no hubo diferencias en cuanto a infecciones del tracto urinario superior ni estenosis uretero-ileales (180). Por su parte los conductos yeyunales estarían asociados a mayores alteraciones metabólicas (83).

Tecnica quirúrgica

Un segmento de 10 a 15 cm de ileon terminal es seleccionado a 10-25 cm desde la valvula ileo-cecal. El ciego e ileon terminal son movilizados. Luego, a través de transiluminacion del mesenterio se seleccionan las arcadas vasculares en la zona distal y proximal del segmento a utilizar. Se procede a seccionar el mesenterio, controlando sus vasos. Se realiza la sección del extremo proximal y distal del ileon, procediendo a aislar el segmento ileal seleccionado. La anastomosis ileo-ileal puede ser realizada con sutura manual o mecánica, de acuerdo a disponibilidad y/o preferencia del cirujano.

Posteriormente la sutura uretero-ileal puede ser realizada con diversas técnicas (Bricker, Nesbitt, Wallace, etc.). El uso de stents está recomendado, dado que disminuiría las filtraciones urinarias, disminuiría la dilatación precoz del tracto urinario superior y estaría asociado a una mejor función intestinal (181). Finalmente, el segmento distal del conducto se ostomiza en el abdomen a nivel del cuadrante inferior derecho, en la zona marcada pre-operatoriamente.

Complicaciones

Las tasas de complicaciones, después de un conducto ileal son significativas y algunas potencialmente letales. La formación de abscesos a nivel de la anastomosis intestinal es de 3,6% y la fistula intestinal 2,7% (182). La presencia de filtración urinaria a nivel de la anastomosis uretero ileal, se presenta en 2-5,5% de los pacientes (90). El uso rutinario de stents ureterales ha demostrado disminuir la incidencia de filtración urinaria (179), por lo que se recomienda su uso de manera rutinaria, como fue mencionado previamente.

En el largo plazo, problemas asociados al ostoma, pueden presentarse en hasta 24% de los pacientes con seguimentos sobre 5 años (183). La estenosis del ostoma se ha descrito en 2-4% de los pacientes (93, 95). La prevalencia de las hernias para ostomales es de 3,7 – 13,9% y se presentan con una media de 2,4 años post operatoria (182, 184).

Madersbacher y cols, reportan en una serie de 131 pacientes, con seguimento mayor a 5 años una tasa de complicación del 66% (183). Problemas asociados al ostoma se presentaron en 24%, complicaciones intestinales en 24%, infección del tracto urinario en 23% y deterioro de la función renal en 27%. Jin y Studer reportaron los resultados de la función renal de pacientes que fueron seguidos >10 años post operatorio (186). El deterioro de la función renal se presentó en un 36% de los pacientes que recibieron un conducto ileal, siendo la obstrucción del tracto urinario el factor predictor más importante.

Reservorios heterotópicos cateterizables

Corresponden a una excelente alternativa de derivación urinaria continente en aquellos pacientes en los que la uretra no puede ser utilizada. Diversos segmentos del tracto digestivo pueden utilizarse para lograr un reservorio cateterizable de baja presión, tales como: íleon, estómago, íleon-ciego o colon sigmodes. El desarrollo de estas técnicas se inicia con el reservorio de Kock (186).

El paciente candidato a este tipo de derivación urinaria debe comprender los cuidados necesarios para lograr el éxito funcional en el largo plazo y debe tener las habilidades motoras para el auto cateterismo (66).

Entre las técnicas que más se han descrito en la literatura se encuentran: Reservorio de Kock, reservorio de Mainz, reservorio de Indiana, reservorio de Lundiana. y reservorio T.

Todas estas técnicas se basan en una combinación de distintos mecanismos de entrada, reservorio de almacenamiento y mecanismo de continencia y salida. A diferencia del conducto ileal y algunos sustitutos vesicales ortotópicos, estos reservorios cuentan con un mecanismo antireflujo. Este es necesario, dado los frecuentes aumentos de presión dentro del reservorio secundarios a los eficientes mecanismos de continencia.

Las tasas de continencia diurna y nocturna reportadas son de alrededor de 93% (187).

Complicaciones

La litiasis es una complicación secundaria a la orina residual, infecciones crónicas, presencia de mucus y en algunos casos a la presencia de cuerpos extraños dentro del reservorio. La incidencia reportada por la mayoría de los grupos es de 5-20%(83). Sin embargo, una incidencia de hasta 44% ha sido descrita (188).

La estenosis del ostoma cateterizable es un problema frecuente, con una prevalencia reportada de 23,5% cuando se usa apéndice cecal y 15% con el uso de íleon (187).

Finalmente, la ruptura es una complicación infrecuente que se produce por una sobredistensión exagerada del reservorio. En una serie de pacientes que recibieron una derivación tipo Lundiana 4% de pacientes presentaron esta complicación, que en su mayoría debió ser tratada con cirugía abierta (83).

Derivación uretero-colónica

La derivación uretero colónica es una técnica en la que los uréteres son anastomosados a la región rectosigmoidea, con técnica refluyente o antireflujo.

Actualmente, es una estrategia escasamente usada dadas las altas tasas de complicaciones a largo plazo (83).

La continencia del esfínter anal, es uno de los pilares para la selección de los pacientes. La evaluación se realiza con un enema de 400-500 cc, el que debe ser retenido por al menos una hora (100).

Son criterios de exclusión para esta derivación: falla renal, presencia de enfermedades colonicas, irradiación previa de la pelvis (83).

Las complicaciones agudas post operatorias son: anuria, dado edema tisular post retiro de stents.; filtración urinaria: se presenta hasta un 3,5% de los pacientes (83).

Las complicaciones tardías son:

-Infecciones del tracto urinario alto, son de las complicaciones más frecuentes cuyas incidencias pueden llegar hast 81% de los pacientes, con el uso de técnicas de implantes ureterales refluyentes (190, 191). Las razones de la elevada incidencia de pielonefritis es la alta carga bacteriana rectal, asociado a las altas presiones durante la micción. El uso de antibióticos a permanencia se ha recomiendado en este grupo de pacientes (192)

– Estenosis de la anaostomosis uretero-colónica, se produce en hasta 49% de los pacientes y depende del tipo de técnica utilizada (83).

– Incontinencia: las tasas de continencia diurnas descritas fluctúan entre83-97% y las nocturnas de 58 – 92% (83).

– Neoplasias de colon. Es una de las complicaciones temidas y causa del desuso de esta técnica, que puede alcanzar hasta 15% de los pacientes (193).

Sustitutos vesicales ortotópicos

Es una de las derivaciones continentes más usadas en la actualidad. Su indicación varía de acuerdo al lugar donde se realiza la cirugía y en algunos centros es la derivación de elección. En centros como la Universidad de Berna, Universidad de California del Sur, Manssoura y Ulm, más del 50% de los pacientes reciben un sustituto vesical ortotópico (194).

De acuerdo a información obtenida en estudios poblacionales, en Suecia en la década de 2000-2010, 16% de los pacientes recibieron una derivación ortotópica

Diversos reportes poblacionales, muestran que en Estados Unidos de Norteamérica, en el periodo comprendido entre 1998 y 2008, 6,6%-14,3%(195-197) recibieron una derivación urinaria continente. En el estudio de Gore y cols, el 59% de las instituciones estudiadas no realizaban derivaciones urinarias continentes (195). En Alemania, las tasas de reemplazos vesicales ortotópicos, son mayores que en los casos anteriores. El 30% de los pacientes operados por un cáncer de vejiga musculo-invasor, reciben una derivación ortotópica (194).

Existen diversas técnicas para la confección de un sustituto vesical ortotópico tales como (66): Camey II, reservorio de Hautmann, reservorio ileal de Kock, sustituto vesical ileal ortotópico de Studer, neovejiga ileal T-pouch, reservorio ortotópico de Mainz (Mainz III), reservorio de LeBag, reservorio de colon derecho y reservorio de sigmoides.

La derivación urinaria de Studer es una de las más usada en la actualidad (66). Para su confección se elige un segmento de ileon distal de +-54 cm, cuyo extremo distal se ubica a 25 cm de la valvula ileo-cecal (126). Se procede a la detubularizacion de sus 40-44 cm más distales. Los uréteres se anastomosan de manera termino lateral, en el segmento más proximal del segmento que permanece tubularizado.

El segmento detubularizado se dobla en si mismo para darle una forma de esferoide, el que permite una capacidad 4 veces superior con ¼ de la presión comparado al segmento nativo de forma cilíndrica (83, 126). De esta manera se puede lograr un reservorio de +- 400-500 cc.

Al usar segmentos de intestino más largos, se obtienen reservorios de mayor capacidad que si bien presentaran mejores tasas de continencia tempranas, a largo plazo se vacían de peor manera y presentaran una probabilidad mayor de ruptura (197). La micción se produce en estos pacientes gracias a la distensión de las paredes del reservorio, que activan los receptores de estiramiento de las paredes intestinales (198) por lo que los pacientes experimentan una sensación de llenado del sustituto vesical. Posteriormente una disminución de la resistencia a la salida mediante relajación del piso pélvico y disminución del tono del esfínter externo asociado a un leve pujo abdominal permite la salida de orina (83).

La continencia diurna es alcanzada previo a la nocturna, con tasas de 92% y y 76% respectivamente en el largo plazo. La preservación de nervios al momento de la cistectomía se asocia con mejores tasas de continencia diurna, no así la edad, la que se asocia a inferiores resultados (199, 200). Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 presentan una recuperación más lenta de la continencia. Las infecciones del tracto urinario se asocian a incontinencia, por lo que episodios de deterioro de la continencia deben ser estudiados y una infección debe ser descartada (83).

La estenosis de la anastomosis uretero-ileal no son frecuentes, cuando una técnica termino-lateral es usada. Studer y cols reportan una tasa de estenosis de 2,7% a largo plazo (201) Existen otras series que muestran tasas de estenosis de hasta 18% (172).

El uso de stents de protección de la anastomosis está indicado, dado que ha probado mejorar los resultados post operatorios como se mencionó previamente (181).

El uso de técnicas antireflujo en el implante uretero-ileal es un tema controversial. Diversos autores no lo recomiendan dado que por el mecanismo de llenado y vaciado de los sustitutos vesicales, el reflujo no debería ser un problema (83). Incluso con estudios cintigráficos se ha probado la ausencia de reflujo en estos pacientes (202). En un trabajo prospectivo y randomizado (USC-STAR trial), Skinner y cols, compararon los resultados de 237 pacientes sometidos a Tpouch (mecanismo antirefllujo) con 247 que recibieron un sustituto vesical ileal tipo Studer. Los autores no observaron diferencias significativas en cuanto a preservación de la función renal a 3 años plazo. Sin embargo, el grupo de T-pouch, presentó una mayor tasa de procedimientos quirúrgicos adicionales relacionados a la derivación urinaria (203).

En mujeres se pueden presentar otras complicaciones distintas al hombre. Una de estas es la fístula sustituto vesical – vagina, la que se ha descrito hasta en 5% de las pacientes (83). Para disminuir la probabilidad de ocurrencia de este problema, se debe respetar (siempre que sea posible) la pared vaginal anterior, cerrar herméticamente de cualquier incisión vaginal con material re-absorbible e interponer un flap de omento entre la vagina y el sustituto vesical. (83).

La retención urinaria es más frecuente en mujeres que en hombres. En algunas series hasta 50% de las pacientes han presentado esta complicación (171). Existen diversas teorías de su etiología (acodamiento del reservorio, denervación autonómica del esfínter, alteraciones en la re-inervación), por lo que existen también diversas maneras que intentan prevenirla (llenar la pelvis posterior, fijación de reservorio, preservación de utero y sus mecanismos de fijación, etc) El tratamiento se realiza mediante cateterismo vesical intermitente. En algunos casos la resección de pliegues uretrales redundantes a resultado exitosa) (83).

Las alteraciones hidroelectrolíticas y acido base son frecuentes en estos pacientes. Al usarse un segmento de íleon, se puede producir acidosis hipoclorémica asociado en ocasiones a hiperkalemia. En hasta un 50% de los pacientes se puede producir este trastorno (198). Para prevenirlo, se recomienda el uso de suplementación de bicarbonato de sodio, la ingesta de régimen con mayor cantidad de sal y la evitación del uso de bloqueadores de las bombas de protones gástrica (126). Por su parte los pacientes con reservorios colónicos, es frecuente encontrar acidosis metabólica hipercloremica, la que puede ser presentada en hasta 1/3 de los pacientes de manera crónica) (126).

Tratamiento endovesical

Dentro de las alternativas terapéuticas del cáncer vesical no músculo invasivo, existen los tratamientos endovesicales. El objetivo de éstos, es disminuir la posibilidad de progresión y recurrencia de la enfermedad y están indicados en los pacientes con tumores múltiples, recurrencias frecuentes, enfermedad de alto grado, citología positiva post-RTU y carcinoma in situ.

Existen 2 tipos de tratamiento endovesical: Quimioterapia e Inmunoterapia.

Quimioterapia

Existen varios agentes quimioterápicos que se han utilizado para la instilación intravesical, dentro de los cuales están la mitomicina C y las antraciclinas epirrubicina y doxorrubicina, presentando similares resultados y toxicidad. La más utilizada es la mitomicina C (40mg). (204)

Instilación única post-RTU: Habitualmente realizada dentro de los primeros 60 minutos posterior a la resección, pero se puede efectuar dentro de las primeras 24 horas. Beneficia principalmente al subgrupo de pacientes de bajo riesgo, disminuyendo la posibilidad de recurrencia en un 14% (88, 205).

Está indicada después de toda RTU vesical, a menos que exista perforación evidente durante el procedimiento o que el tumor sea clínicamente músculo-invasor (88). El efecto puede explicarse por la destrucción de las células tumorales circulantes, inmediatamente después de la RTU, o como un efecto ablativo (quimiorresección) de las células tumorales residuales en el lugar de la resección y sobre pequeñas lesiones inadvertidas.

En pacientes con un score para recurrencia ≥ a 5 (tabla EORTC) o en pacientes con tasa de recurrencia inferior a 1 año, no se ha visto beneficio de la instilación única post RTU.

Instilaciones endovesicales adyuvantes: Se ha demostrado que la quimioterapia intravesical previene la recurrencia, pero no la progresión de los tumores vesicales en pacientes de alto riesgo. Por lo tanto, estaría indicada en tumores de bajo riesgo, pero con alta tasa de recurrencia (Por ejemplo, tumores múltiples de bajo grado – ver nomogramas) (88). No está claro aún el esquema ideal, pero habitualmente se recomienda realizar instilaciones semanales durante 6 semanas, sin necesidad de repetir dosis más adelante.

Existen diferentes equipos para lograr hipertermia intravesical durante la administración de la quimioterapia, de manera de aumentar la efectividad de la mitomicina, con resultados alentadores, aunque aún no se considera parte del tratamiento estándar.

Inmunoterapia

En el contexto del tratamiento inmunomodulador de la enfermedad neoplásica se encuentra, como uno de los máximos exponentes, el tratamiento del carcinoma vesical con bacillus de Calmette-Guerin (BCG). Los mecanismos de acción intrínsecos de la BCG intravesical se caracterizan por desempeñar un papel modulador del sistema inmune y, más concretamente, de sus mecanismos efectores antitumorales. Estos mecanismos incluyen tanto elementos moleculares como celulares. A nivel molecular es conocida la participación de IL2, IL12 e INF gamma. A nivel celular, se han descrito incrementos en el número total de células Natural Killer (NK), linfocitos y monocitos.

La BCG es superior a la quimioterapia endovesical al disminuir el riesgo de progresión en un 27% y reduce en un 32% el riesgo de recurrencia, siempre y cuando se utilice el esquema de mantención, aunque con mayor toxicidad respecto a la quimioprofilaxis con Mitomicina C (88, 206).

La dosis de BCG recomendada, manteniendo la efectividad y disminuyendo los efectos adversos, es de 30 mg de BCG por cada instilación. Se ha propuesto la reducción de dosis con intención de disminuir la toxicidad asociada a la BCG, aunque se sugiere que la dosis completa sería más efectiva frente a tumores multifocales.

El estudio CUETO comparó pacientes tratados con dosis completa versus 1/3 de la dosis, sin encontrar diferencias significativas con respecto a su efectividad y se sugiere que el uso de un tercio de la dosis podría ser la dosis mínima efectiva para tumores de riesgo intermedio (207). Por otro lado, en el estudio EORTC no demostró diferencia en la toxicidad asociada al uso de BCG al comparar dosis completa versus un tercio de ésta, aunque el uso de 1/3 de la dosis sí se asoció a un aumento en la recurrencia, sobretodo cuando no se utilizó durante más de un año (208).

La indicación de tratamiento con BCG se realiza en los tumores con alto riesgo de progresión, como el carcinoma in situ, tumores de alto grado (o G3) o en recurrencias posterior a tratamiento con Mitomicina C (ver tablas de riesgo)

Esquema recomendado de BCG:

1. Instilación semanal por 6 semanas.
2. Refuerzos a los 3-6-12-18-24-30 y 36 meses (refuerzo: 1 instilación por semana, por 3 semanas).

Tablas

 

 

Quimioterapia en cáncer vesical

La mayoría de los pacientes con cáncer vesical infiltrante, aproximadamente un 80%, se presentan desde el principio en esa condición.

El 15-20% restante es el resultado de la progresión desde un tumor vesical superficial

La muerte por cáncer vesical se produce por metástasis a distancia que ya estaban presentes al momento de la terapia local y regional, por lo tanto la enfermedad con invasión muscular debe considerarse una enfermedad sistémica y la terapia debe enfocarse a tratar la enfermedad local y regional, conjuntamente con el tratamiento de las micrometástasis, que se presentan en un porcentaje superior al 50% en los tumores localmente invasivos.

La enfermedad metastásica es de mal pronóstico, con una sobrevida a 5 años de 5-20% (66, 83, 210)

Aplicación de la quimioterapia

1. Tratamiento del cáncer vesical invasivo localizado con cistectomía radical más quimioterapia (QT) neoadyuvante o adyuvante.
2. Tratamiento del cáncer vesical invasivo localizado con preservación de la vejiga

-Terapia bimodal: RTU + QT Neoadyuvante o adyuvante.

-Terapia trimodal: RTU del tumor más quimioterapia y radioterapia .

1. Tratamiento del cáncervesical metastásico.

Quimioterapia neoadyuvante y cistectomía radical

Tiene como objetivo tratar las micrometástasis presentes al momento del diagnóstico. La Quimioterapia antes de la cirugía tiene ventajas:

1. Es mejor tolerada antes de la cirugía.
2. Al administrarla más temprano, actúa sobre una carga metastásica más baja.
3. Permite evaluar la sensibilidad por parte del tumor, lo que tiene significado pronóstico.
4. Puede disminuir el tamaño y etapa tumoral facilitando la cirugía.

Desventajas:

1. Retardo del tratamiento en pacientes no respondedores a la QT.
2. Un intervalo de 12 o más semanas entre el diagnóstico de invasión muscular y cistectomía se asocia a peor pronóstico (88).
3. Podría incrementar la morbilidad perioperatoria.

Se considera que aumenta la sobrevida global a 5 años, entre un 5-10% (125).

Aumenta la sobrevida libre de enfermedad a 10 años en 20 a 27% (125). Los pacientes más beneficiados son los que tienen tumores cT3 y cT4 que aumentan su sobrevida de 24 a 65 meses (125).

La Quimioterapia no aumenta las complicaciones post operatorias

El estudio histopatológico de la vejiga puede demostrar ausencia de tumor en un 32,5% de los casos.(66, 83, 210)

El concepto de respuesta clínica completa, antes de la cistectomía radical no está estandarizado y por lo mismo en pocos centros se reetapifican los pacientes posterior a la Quimioterapia neoadyuvante. De llegar a ser confiable, podría evitar cistectomías en el futuro(211)

Se recomienda en la actualidad poliquimioterapia neoadyuvante con Cisplatino en el cáncer vesical con invasión muscular N0 M0 independientemente del tratamiento adicional.

No se recomienda la QT neoadyuvante como tratamiento único en el cáncer vesical profundo N0M0 (125).

La evidencia apoya el uso de los esquemas M-VAC , CMV y Gemcitabina/ Cisplatino. (79)

No hay diferencia entre Gemcitabina/Cisplatino y M VAC en “down staging” y respuesta patológica completa. (211)

Los resultados de la Quimioterapia neoadyudannte son mejores en pacientes con buen status performance, buena función renal y menores de 70 años. (125)

En la actualidad también se están usando combinaciones con Taxanos. Su eficacia debe demostrarse aún.

Cistectomía radical y quimioterapia adyuvante

La QT se usa después de la cistectomía en pacientes con pT3-T4 y/o pN+ M0, considerados de alto riesgo de recaída, en un esfuerzo para retardar la recurrencia y prolongar la sobrevida (79).

En estos pacientes seleccionados habría una reducción de 32% en el riesgo de muerte.

Ventajas:

1. Permite seleccionar pacientes con mayor riesgo de metástasis sobre la base de una evaluación patológica adecuada.
2. La cirugía se hace sin retardo, evitando perder tiempo en pacientes que no responden a la quimioterapia.
3. Si las micrometástasis están presentes, se tratan cuando tienen bajo volumen.

Desventajas:

1. Retardo en el inicio de la terapia sistémica.
2. Dificultad para administrar la Quimioterapia por las complicaciones propias de la cistectomía.

Los pacientes que se beneficiarían

Aunque ha sido administrada ampliamente, su verdadero beneficio no está aclarado, se han publicado numerosos trabajos de quimioterapia adyuvante con variadas combinaciones de fármacos, con resultados favorables y desfavorables, pero la gran mayoría carecen de la rigurosidad suficiente como para sacar conclusiones (79).

El estado del arte favorece la opción de la Quimioterapia Neoayudante seguida de la Cistectomía radical con Linfadenectomía extendida(83,212,213)

Cáncer vesical metastásico

La Quimioterapia sistémica es lo único que mejora la sobrevida en pacientes con enfermedad avanzada y es más efectiva en pacientes con metástasis linfática, que en aquellos con metástasis viscerales. (?)

La tasa de respuesta inicial es alta, entre 40 a 70%, pero generalmente no es curativa y a 5 años la sobrevida es de 5-20% (125).

La quimioterapia con un solo fármaco no ha demostrado mayor sobrevida y debe usarse en forma combinada (125).

Las terapias combinadas que tienen como base el Cisplatino son las únicas que han demostrado mejoría en la sobrevida en respondedores a la Quimioterapia y se usan como tratamiento de primera línea (79).

Las combinaciones más usadas son:

M-VAC

Gemcitabina- Cisplatino (GC).

Cisplatino – Taxano (Paclitaxel o Docetaxel).

M-VAC dosis densa.

Se han identificado factores de riesgo en pacientes con metástasis, que son predictores de mala evolución en cuanto a respuesta a la QT y la sobrevida. Se han identificado con claridad dos (125).

• Status Performance deficiente, que corresponde a un índice de Karnofsky menor de 80
• Presencia de metástasis viscerales

De acuerdo a esto se establecen 3 categorías, 0, 1 y 2 factores de riesgo.

En pacientes con enfermedad metastásica tratados con M-VAC, con 0, 1 o 2 factores de riesgo la sobrevida fue de 33, 13,4 y 9,3 meses respectivamente.

También se consideran factores pronóstico la hemoglobina y la albuminemia, pero aún no están validados.

Estudios randomizados comparando GC y M-VAC han demostrado eficacia similar, pero menor toxicidad y mejor calidad de vida a favor de GC, por lo que se le considera una alternativa al M-VAC en cáncer vesical metastásico.

M-VAC en dosis densas, duplica la cantidad de Cisplatino y Doxorubicina y se da en menor tiempo, tendría que ser dada con Factor estimulante de colonias de granulocitos, para reducir la toxicidad (125). Los resultados en la sobrevida serían mejores que el M-VAC.

El tratamiento con Cisplatino está contraindicado en pacientes mala función renal (<60 ml/min), deficiente status performance ECOG 2 o > , pérdida auditiva, neuropatía, insuficiencia cardiaca y edad avanzada, se considera que un 30-50% de los pacientes son descartados por estas causas. En estos casos se usa el Carboplatino combinado con otros quimioterápicos, teniendo una menor respuesta que el Cisplatino.

Se usa de preferencia Carboplatino – Gemcitabina y Metotrexato- Vinblastina- Carboplatino.

La Gemcitabina – Taxano se puede usar en pacientes con mala función renal.

El tratamiento de pacientes con diagnóstico clínico de cáncer vesical, con compromiso ganglionar pelviano N1 – N3 M0 puede verse beneficiado con un tratamiento multimodal consistente en QT neoadyuvante + cirugía radical o cirugía radical + QT adyuvante mejorando la sobrevida global respecto a la QT exclusiva y a la cistectomía radical como tratamientos únicos.(1,2,7)

La quimioterapia neoayudante tendría mejores resultados que la quimioterapia ayudante en esta etapa clínica.

Los pacientes que más se benefician con Cirugía post Quimioterapia son los que tienen una respuesta clara parcial o total a la Quimioterapia( 7,8)

Quimioterapia de segunda línea

La Vinflunina es una droga aprobada para tratamiento de segunda línea, en pacientes con progresión de la enfermedad después de tratamiento con combinaciones de Cisplatino. Tendría un efecto clínico beneficioso con un perfil de seguridad favorable (66).

Tratamiento del Ca vesical invasivo localizado con preservación de la vejiga

Terapia trimodal

Tiene como objetivo tratar un tumor vesical músculo invasor, preservando la vejiga, mediante la combinación de RTUV, QT y radioterapia

La RTUV y la radioterapia tienen como objetivo el control local de la enfermedad. La quimioterapia sistémica busca eliminar las micrometástasis y sensibilizar el tumor a la radiación.

Este tipo de tratamiento requiere:

• RTU total del tumor, lo que podrá lograrse en pacientes seleccionados, con tumores órgano confinados, con una ubicación que los haga abordables quirúrgicamente, de tamaño entre 3-5 cms, sin hidronefrosis, sin masa palpable y unifocales.
• Radioterapia externa.
• Quimioterapia debe administrarse al mismo tiempo que la radioterapia.
• Seguimiento estricto para hacer cistectomía radical en caso que el tumor infiltrante persista o aparezca nuevamente.

La secuencia del tratamiento es

RTU

Quimioradioterapia

RTU

Radioterapia de consolidación en los respondedores

Cistectomía en no respondedores

La sobrevida a 5 años es entre 42%-63%, con preservación del órgano en el 40% de los casos

No existe un protocolo estandarizado respecto a los fármacos utilizados en la Quimioterapia, se ha utilizado Carboplatino, Cisplatino, 5-Fluoracilo, Vinblastina, Paclitaxel, Gemcitabina en diferentes combinaciones con porcentajes de sobrevida semejantes dentro de los rangos mencionados (83).

Inmunoterapia en cáncer vesical

El sistema inmune es capaz de reconocer y eliminar tumores, por lo que la inmunoterapia, busca potenciar y fortalecer el sistema inmune del paciente, mejorando su capacidad de reconocer tumores o entregando funciones efectoras inmunes necesarias en pos del control o erradicación tumoral⁽²¹⁵⁾.

En cuanto al cáncer vesical, la primera estrategia empleando inmunoterapia generada es la instilación vesical con la cepa atenuada de Mycobacterium bovis, bacilo Calmette-Guérin (BCG), originalmente desarrollada como vacuna para la tuberculosis. Si bien, su uso estandarizado en cáncer vesical ya fue expuesto previamente, en esta sección se expondrá la evidencia de sus mecanismos de acción como inmunoterapia.

Desde la descripción de William Coley, el considerado padre de la Inmunoterapia, se conoce el beneficio terapéutico de microorganismos en pacientes con cáncer (216).

Los primeros indicios de los efectos anti tumorales provienen de los trabajos de Lloyd Old y Donald Clarke hacia 1959, mediante la exposición de ratones a células tumorales previa exposición a BCG (217). Luego, en 1974, Berton Zbar describe las condiciones ideales, para una efectiva terapia basada en BCG: la bacteria debe estar viva, en cercanía a la neoplasia y la carga tumoral debe ser pequeña (218). Dos años más tarde, Morales describe su experiencia en la instilación de BCG en cáncer vesical en una pequeña cohorte de 10 pacientes (219), cuyos resultados darían pié al primer estudio aleatorizado controlado que confirmaría resultados positivos de BCG en disminuir la recurrencia de cánceres uroteliales hacia 1980 (220). Finalmente, el uso del bacilo en cáncer vesical a través de instilaciones vesicales es aprobado por la U.S. Food and Drug Administration (F.D.A) una década después.

Los mecanismos de la inmunidad tumoral mediada por BCG en cáncer vesical ha sido ampliamente estudiada. Sin embargo, aún los mecanismos de acción han sido completamente dilucidados. Se sugiere que el bacilo logra generar una fuerte respuesta inflamatoria local, a través de varios etapas consecutivas (221):

1.- Unión al urotelio: A través de estudios en modelos animales, se sugiere que el bacilo interactúa a través de moléculas de la pared bacteriana y la fibronectina del urotelio.

2.- Internalización del bacilo: En estudios in vitro, la internalización del bacilo difiere en su cinética en diferentes líneas celulares de carcinomas uroteliales, dependiendo de las mutaciones en las vías PTEN-PI3K, RAS y CDC42- RAC1-PAK1(222), a través de macropinocitosis, endocitosis mediada por receptores (223) o por fagocitosis (224). Sin embargo, existe evidencia que esto no ocurriría en células uroteliales normales siendo observada ocasionalmente en lesiones coaguladas (224),. Más aún, estos estudios han sido realizados in vitro o en animales, cuyos resultados podrían no ser extrapolables a humanos, donde la instilación vesical se realizaría posterior a una resección endoscópica tumoral, quedando nada o bajo volumen tumor macroscópico, y con daño extenso epitelial, por lo que la internalización in vivo del bacilo aún es desconocida.

3.- Inducción de respuesta inmune innata: La instilación con BCG induce la activación de células uroteliales y de células presentadoras de antígenos, las que en respuesta, producen citoquinas y quimioquinas que atraen granulocitos y células mononucleares, conformando las típicas epiteloídeas y granulomas gigantocelulares (225). Aún más, el bacilo es capaz de inducir la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (Major histocompatibility complex, MHC) clase II en células uroteliales, sugiriendo que éstas pueden hacer de células presentadoras de antígenos a células T CD4+(226,227). La respuesta inmune va aumentando de intensidad a medida que existe una reexposición al bacilo con las nuevas instilaciones (228).

Inicialmente, los neutrófilos juegan un papel crucial induciendo la infiltración de macrófagos y células T CD4+ y, por ende, la sobrevida en modelos murinos (229). Además, otras células citolíticas pueden ser observadas en la vejiga posterior a la inmunoterapia basada en BCG, tales como células NK (230), macrófagos (231) y linfocitos T CD8+ (232). cuya función es importante para una respuesta clínica efectiva.

4.- Inducción de respuesta inmune adaptativa: Tras la instilación vesical con la microbacteria, los antígenos del bacilo son presentados por células presentadoras de antígenos y células uroteliales en contexto de MHC de clase II, para la activación y diferenciación de células T CD4+ hacia respuestas tipo T_H1(233), mientras células T CD8+ reconocen células tumorales vía la presentación antigénica a través de MHC de clase I, facilitado por un ambiente inflamatorio tipo T_H1(234). El balance de la respuesta inmune entre una respuesta tipo T helper tipo 1 (T_H1) y tipo 2 (T_H2) es fundamental para una terapia efectiva. Así como para cualquier respuesta efectiva para micobacterias, la respuesta T_H1 basada en la producción de las citoquinas IL-2, IL-12, IFN-γ y TNF, es fundamental para una respuesta inmune efectiva (234).

A pesar de la evidencia, y como lo discute Pettenati y Ingersoll (221), aun no está completamente claro como el bacilo induce una respuesta antitumoral ni si esta respuesta antitumoral es específica o es una efecto secundario a la inflamación bacilo específica de la inmunoterapia. Si bien es cierto, la efectividad oncológica está completamente demostrada (235), el avanzar en la comprensión del efecto directo de la terapia, abre puertas para nuevas lineas de investigación para optimizar el efecto de esta terapia.

Nuevas inmunoterapias en cáncer vesical

Bases inmunológicas de la inmunoterapia basada en anticuerpos contra moléculas de control inmune

Los nuevos avances en la modulación de moléculas de control inmune han dado luces de una nueva era en terapias contra el cáncer. Si bien es cierto, el enfoque de modular las distintas moléculas que participan en la sinapsis inmunológica, tanto señales activadoras como inhibitorias, corresponden al concepto hoy conocido como modulación de los immune checkpoints, son las vías de señalización inhibitorias la que han tenido resultados más promisorios y cuyos referentes terapéuticos han sido aprobados para el tratamiento del carcinoma de células transicionales vesical. Así, anticuerpos monoclonales contra receptores como el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y el receptor de muerte programada 1 (PD-1) representan enfoques de bloqueo puntos de control de la respuesta inmune, conocidos como immune checkpoints, que han sido ya aprobados por distintas entidades clínicas y gubernamentales para distintos tipos de cánceres.

Bajo esta premisa, por definición, las moléculas de control de la respuesta inmune son receptores de superficie celular con motivos inhibitorios intracelulares que, por ende, entregan señales inhibitorias y regulan negativamente la activación linfocitaria para así, prevenir daño tisular mediado por la respuesta inmune causado por una sobre activación de linfocitos T. Como será comentado, a pesar de que son expresados o constitutivamente, o inducido en linfocitos T durante su activación temprana, su mayor expresión es detectada en células T exhaustas o no funcionales, tras infecciones crónicas o en neoplasias malignas. De tal manera, el bloqueo de estas moléculas, median su efecto en dos etapas de la activación y respuesta inmune adaptativa mediada por células T: la fase de “priming” o activación linfocitaria inicial linfonodal inducida por células presentadoras de antígenos y señales co-activadoras/co-inhibitorias, y la fase de activación en el microambiente tumoral, dado que PD-L1, el ligando de PD-1, es expresado por células tumorales, como método de evasión inmune.

Así, en lo sumo, la disminución de las vías inhibitorias de estas moléculas de control inmune, conllevan a prevenir o restaurar la respuesta antitumoral de células T hacia antígenos tumorales.

Señal co-inhibitoria por vía CTLA-4:

Como fue explicado previamente, la activación linfocitaria está muy bien controlada a través de señales estimulatorias e inhibitorias durante la sinapsis inmunológica. El receptor CD28 en el linfocito T, al interactuar con sus ligandos (CD80/B7.1 o CD86/B7.2) expresados en células presentadoras de antígenos activadas, proveen la señal estimulatoria necesaria para la activación óptima en el linfocito T al reconocer al antígeno en su contexto MHC por el receptor de célula T (TCR). Estos ligandos, también pueden unirse al receptor inhibitorio de la activación T, CTLA-4, incluso con una afinidad mayor a la interacción CD28-CD80/CD86 (236, 237).

La diferencia entre ambos receptores, además de su afinidad a sus ligandos, es que CD28 se expresa constitutivamente en linfocitos T vírgenes (naive), mientras que su contraparte inhibitoria, se expresa en la superficie celular, rápidamente una vez ya activado el linfocito T (señal 1 dada por el MHC/antígeno y el receptor T, además de la señal 2 de co activación por el receptor CD28 y su ligando CD80/CD86), generando una retroalimentación negativa a la activación y, por lo tanto, controlando la activación linfocitaria (238, 239).

La eficacia clínica del bloqueo de la vía inhibitoria de CTLA-4 en cáncer ha sido demostrada con Ipilimumab, un anticuerpo monoclonal IgG1 completamente humano antagonista anti CTLA-4 (240). Como resultado de extensas investigaciones, Ipilimumab fue el primer anticuerpo contra moléculas de control inmune aprobadas por la US Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de melanoma metastásico en Estados Unidos el año 2011 (241, 242), dando el primer gran avance en estudios clínicos con anticuerpos contra éstas moléculas, dejando la puerta abierta una nueva era de nuevas inmunoterapias.

Señal co-inhibitoria por vía PD-1:

El receptor de muerte programada 1 (PD-1, CD279) fue identificada en 1992, como una molécula que cuya expresión induce un estímulo apoptótico (243). Su función como un regulador inmune fue reconocido por el desarrollo de artritis tipo lupus y glomerulonefritis en ratones knockout para PD-1 (244). Posteriormente fue clasificado como parte de la familia CD28/CTLA-4, basado en sus características estructurales y funcionales.

PD-1 es un receptor co-inhibitorio expresado en múltiples estirpes celulares inmunes, incluyendo células T activadas, linfocitos B, células Natural Killer (NK) y células supresoras mieloides (myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)(245).

El receptor PD-1 tiene 2 ligandos conocidos: PD-L1 y PD-L2. Éstos se encuentran expresados en muy bajos niveles en tejidos sanos y su función se cree mediaría la tolerancia inmune natural para evitar respuestas autoinmunes tisulares y el daño tras respuestas inflamatorias sostenidas (246).

Así, ante la unión de PD-1 con su ligando, conlleva al agotamiento de células T efectoras y a su apoptosis (247), además de generar resistencia a la lisis mediada por linfocitos T citotóxicos y la inducción de apoptosis de las células tumorales mediadas por Fas-FasL (248, 249). Por lo tanto, el bloqueo de la vía de señalización PD-L1/PD-1 en un enfoque terapéutico ideal para restaurar y aumentar la respuesta inmune anti tumoral.

En estudios preclínicos, anticuerpos anti- PD-1 y anti- PD-L1 han demostrado efectos antitumorales en varios modelos tumorales, aumentando la respuesta inmune T antígeno- específica (250-252).

En tanto en estudios clínicos, los anticuerpos anti PD-1, representados por Nivolumab® y Pemprolizumab® han sido estudiados para el tratamiento de varias neoplasias malignas. Los primeros estudios de Nivolumbab fueron, así como con Ipilimumab, en Melanoma metastásico, pero también en cáncer pulmonar no células pequeñas y carcinoma de células renales (253). Gracias a esta evidencia, Nivolumab fue el primer integrante de esta familia de anticuerpos en ser aprobados para el tratamiento de Melanoma metastásico en Japón y en Estados Unidos en el 2014.

Evidencia clínica de inhibidores de los inmune checkpoints en cáncer vesical

Inhibidores de inmune checkpoints como segunda línea de tratamiento:

Los inhibidores de la vía de señalización de PD-1/PD-L1, son recomendados como tratamiento estándar de segunda línea, tras el uso de quimioterapia basada en platinos. De entre ellos, Nivolumbab, Pembrolizumab y Atezolizumab, la evidencia disponible inclina la balanza a favor de Nivolumab, basado en una mejor sobrevida global (125), sin embargo el nivel de evidencia es disímil.

– Pembrolizumab (anticuerpo humanizado anti- PD-1): Basado en el estudio clínico fase III (NCT02256436), Pembrolizumab mostró ser superior que quimioterapia de segunda línea , tras la progresión posterior a quimioterapia basada en platino, tanto en sobrevida global (10,3 meses vs 7,4 meses), sobrevida libre de progresión (16,8% vs 6,2% a los 12 meses) y menor tasa de efectos adversos relacionados a la terapia (60,9% vs 90,2%) (254).

– Atezolizumab (anticuerpo humanizado anti- PD-L1): El estudio IMvigor211, la sobrevida global observada, en pacientes con por lo menos 5% de células tumorales positivas para PD-L1, fue de11,1 meses vs 10,6 meses en pacientes tratados con quimioterapia de segunda línea, siendo la tasa de respuesta entre ambos brazos similar (23% vs 22%). A pesar de la similitud de los resultados, el tratamiento con Atezolizumab mostró menores tasas de efectos adversos de alto grado (20% vs 43%) y menor probabilidad de suspensión de tratamiento secundario a efectos adversos (7% vs 18%) (255).

– Nivolumab (Anticuerpo completamente humano IgG4 anti- PD-1): No existen estudios clínicos controlados con Nivolumab. Sin embargo, existen dos estudios clínicos fase II con Nivolumab posterior a la progresión tras quimioterapia basada en platinos con los que se ha logrado su recomendación (257, 256). En ambos estudios la tasa de respuesta superó el 24%, si la expresión de PD-L1 superaba el 1% de células positivas.

Basado en esta evidencia expuesta, la European Association of Urology (EAU), recomienda estos 3 inhibidores de checkpoints bajo el nivel de evidencia 1B para Pembrolizumab y 2A para Atezolizumab y Nivolumab de acuerdo a las guías EAU.

Pacientes vírgenes a tratamiento, no candidatos a quimioterapia basada en platino:

De los inhibidores de la vía de señalización de PD-1/PD-L1, tanto Atezolizumab como Pembrolizumab podrían ser usador en pacientes no candidatos a quimioterapia basada en platinos, con tumores positivos para la expresión de PD-L1. Sin embargo, la evidencia de su recomendación no proviene de estudios aleatorizados comparativos con quimioterapia para sustentar su recomendación.

– Pembrolizumab: En un estudio fase dos de 1 brazo, en pacientes localmente avanzados o metastásicos, no candidatos a quimioterapia, Pembrolizumab logró una tasa de respuesta global de 29%. Sin embargo, en el grupo de pacientes con puntaje positividad combinada sobre 10%, la tasa de respuesta global fue de 51%. Además, la mediana de duración de la respuesta no fue alcanzada y el 82% de las respuestas duraron por lo menos 6 meses ⁽²⁵⁸⁾.

-Atezolizumab: Dos estudios multicéntricos de un brazo, en pacientes no candidatos a quimioterapia basada en platino basan la recomendación de Atezolizumab. El primer estudio, realizado en pacientes no candidatos a quimioterapia o pacientes tratados inicialmente con quimioterapia basada en platino con tumor localmente avanzado no operable o metastásico, evidenció una tasa de respuesta global de 15%, la que aumentaba a 27% en aquellos pacientes con tumores con expresión de PD-L1 mayor a 5%⁽²⁵⁹⁾.

En el segundo estudio de pacientes vírgenes a tratamiento, con cáncer vesical urotelial localmente avanzado metastásico, que fueron tratados con Atezolizumab, se reportó, con una mediana de seguimiento de 17,2 meses, una tasa de respuesta objetiva de 23% y una respuesta completa de 9%(260).

Basados en estos estudios, se presenta Pembrolizumab y Atezolizumab como tratamiento en pacientes no candidatos a quimioterapia basada en platino como tratamiento de primera línea, con nivel de evidencia 2A. Sin embargo, tanto la European Medicines Agency (EMA) y la FDA de Estados Unidos, recientemente restringieron el uso de ambos anticuerpos a pacientes con tumores positivos para expresión de PD-L1.