Capítulo 30

Cáncer de pene

• Dr. Mario Gorena P., Dr. Sebastián Urrutia V.,
• Dr. Jaime Rivera M., Dr. Roberto Valenzuela V.

• Hospital Regional de Temuco – Universidad de la Frontera

 

El cáncer de pene es una neoplasia epitelial poco frecuente en nuestro medio. La mayoría de los canceres invasores de pene corresponden al carcinoma de células escamosas (95%) originada en el epitelio de la porción interna del glande y/o del prepucio (1). A pesar de su baja frecuencia generalmente implica consecuencias físicas y psicológicas importantes a quienes lo padecen. Su evolución natural y anatomía patológica es similar a la de otros cánceres epiteliales como el cáncer de bucofaringe, el de cuello uterino, vagina y vulva y del ano.

Un conocimiento más acabado de la progresión de la enfermedad, el diagnóstico cada vez más precoz y el conocimiento acumulado de grupos de investigación han mejorado las tasas de curación de este cáncer desde 50% en los años 90 a 2000 a un 80% en los últimos años en centros oncológicos de excelencia.

Epidemiologia

La incidencia de cáncer de pene varía en forma significativa entre países, siendo los países subdesarrollados los que ostentan las tasas más altas. La incidencia mundial se detalla en tabla 1 por zona geográfica. En Estados Unidos, Canadá y los países europeos el cáncer de pene representa el 0,4 – 0,6 % de todas las neoplasias en el hombre, mientras que en países como Uganda e India corresponde al 10 – 20 % de todos los tumores (2).

La incidencia mundial el año 2018 fue de 0.9/100.000 habitantes; la más baja se encuentra en Israel con una tasa ajustada por edad de 0,1/100.000 habitantes (3). No existe incidencia reportada en nuestro país, salvo por reportes aislados como el del año 2004 en Atacama con incidencia de 2.52/100.000 o Valdivia con una incidencia ajustada por edad de 0.7 por 100.000 habitantes (4). En la tasa global estimada de nuevos casos la proporción atribuida al virus papiloma humano (VPH) oscila entre 30 – 50% (5).

 

Factores de riesgo

La incidencia de cáncer de pene varía en relación a las tasas de circuncisión, hábitos de higiene, presencia de lesiones premalignas, exposición a tabaco y número de parejas sexuales e infección por VPH, estas últimas íntimamente relacionadas.

Fimosis: El factor de riesgo más importante es la presencia de fimosis. Una historia de fimosis está presente en el 20% al 60% de los pacientes con cáncer de pene (6). Tseng et al encontró que la fimosis está fuertemente asociada con carcinoma invasor de pene (OR 16) más no con carcinoma in situ (OR 1,7) (7). Hombres no circuncidados y aquellos circuncidados en la adultez tienen mayor riesgo de presentar tumoración en el glande que aquellos circuncidados en la niñez (8).

Infección por VPH: La infección por VPH es un factor importante en la patogenia del cáncer de pene, siendo los serotipos más frecuentemente asociados el 16, 18, 6 y 11. La prevalencia general de infección por VPH oscila entre 30 y 50%. El 100% de los carcinomas de células escamosas del cervix uterino están relacionados con infección por HPV, mientras que un 30% a un 50% de los CCE del pene y vulva presentan esta relación (5). La mayor prevalencia de HPV está relacionada con el tipo histológico basaloide (72,5%) y papilar (15%), no está presente o es muy inusual en los tipos verrucoso, pseudohiperplástico y pseudoglandular (9)

Tabaquismo: El tabaquismo es un factor de riesgo para el cáncer de pene (OR 1.44). El riesgo aumenta entre aquellos que fuman más de 10 cigarrillos diarios (OR 2.14), en los que han fumado por más de 5 años (OR 1.43), y aquellos con índice paquetes- años mayor a 30 (OR 1.86) (10).

Lesiones de pene y balanitis crónicas: Múltiples autores han publicado incremento en el riesgo de carcinoma in situ (OR 23) y cáncer de pene invasor (OR 4,6) en pacientes con antecedentes de laceraciones en pene. La historia de balanitis crónica es común en pacientes con cáncer invasor con un OR de 9,46 reportado por Helberg (11).

Verrugas genitales: La presencia de verrugas genitales al menos dos años antes de la lesión peneana, incrementa el riesgo para carcinoma in situ y cáncer de pene invasor en OR 1,7 y 3,7 respectivamente (7). Daling reportó que un 25,7% de los hombres con cáncer de pene tenían historia de verrugas genitales comparado con el 4,8% de los controles (OR 7,6) (8).

Lesiones premalignas.

Eritroplasia de Queyrat: Se presenta como una placa lisa, brillante y eritematosa en la zona del glande y surco balanoprepucial, su presentación clínica es variable; desde indolora hasta muy dolorosa en presencia de erosiones. Transformación a cáncer de pene se ha reportado en el 33% de los casos (12).

Enfermedad de Bowen: Histológicamente indistinguible de la eritroplasia de Queyrat, afecta a la piel no mucosa del pene, se presenta como una placa eritemato-escamosa plana o ligeramente solevantada, puede presentar ulceraciones, hiperqueratosis e hiperpigmentación. Está reportada su transformación a cáncer de pene en un 5% de los pacientes (13).

Papulosis bowenoide: Se presenta en jóvenes sexualmente activos y está asociada a la infección por papiloma virus 16. Las lesiones son pápulas pruriginosas, que pueden formar placas, se encuentran con preferencia en el pubis y son raras en el prepucio. La transformación de estas lesiones en cáncer de pene es menor al 1% (14).

Condiloma acuminado gigante: Es la confluencia de condilomas acuminados que pueden afectar cualquier parte de la zona ano-genital. Tienen una fuerte asociación con infección por VPH 6 y 11 (15).

Liquen escleroso: Es una condición inflamatoria crónica de la piel de origen desconocido. Se presenta como placas blanquecinas el prepucio y glande. Existe una fuerte asociación entre liquen escleroso y cáncer de pene, siendo de 2% a 8% dependiendo de las series (16).

Historia natural

Los sitios más comunes de presentación del cáncer de pene son el glande (48%), el prepucio (21%) y glande junto con prepucio (9%). Por lo general la consulta al especialista es tardía, con un 25% al 50% de los pacientes con lesiones peneanas de un año de evolución al momento del diagnóstico (17).

La fascia de Buck actúa como una barrera natural a la extensión local del tumor. Cuando la fascia de Buck es traspasada, el tumor penetra a los cuerpos cavernosos y produce permeación al sistema linfático. El drenaje linfático del pene es a los linfonodos inguinales superficiales y profundos, pasando luego a los linfonodos pélvicos. La infiltración de los linfonodos inguinales superficiales puede producir ulceración e infección de la piel, y la infiltración de los linfonodos profundos puede comprometer los vasos femorales y producir hemorragias exanguinantes. Los pacientes con cáncer de pene no tratado mueren a los 2 años del diagnóstico, usualmente por complicaciones derivadas de un crecimiento locorregional no controlado o por metástasis a distancia. Metástasis a distancia sin compromiso locorregional son raras (18).

Patología

Anatomía del pene para la etapificación patológica.

Para un manejo e interpretación adecuada de las piezas quirúrgicas es importante comprender la anatomía del pene. Los tumores se pueden originar en el glande (la mayoría), en el surco coronal (raramente son solo de esta zona) o la piel del prepucio (más frecuentemente la piel interior del prepucio). Es importante la determinación del sitio del tumor porque el glande y la piel prepucial albergan diferentes capas anatómicas lo que da una etapa patológica específica para cada una como se expone más adelante en el detalle de la etapificación TNM. En sitios con epitelio transicional (como también en el cérvix y el canal anal), es más frecuente que se desarrollen carcinomas mal diferenciados relacionados con HPV. En el pene aparecen en el glande y meato uretral (tumores centrales) mientras que carcinomas queratinizantes de bajo grado son más prevalentes en la piel prepucial (tumores periféricos) (19).

 

El sistema de clasificación TNM está basado en la extensión de la invasión tumoral en los niveles anatómicos. Existe una correlación entre el pronóstico y la profundidad del tumor o su grosor. Por tanto, es importante para el patólogo tener clara la anatomía tal como se aprecia en la Figura 1 (20). El nivel de la piel prepucial incluye zonas del epitelio escamoso, epitelio, lámina propia, músculo dartos y la piel exterior. En el glande existe epitelio escamoso, lámina propia, cuerpo esponjoso y cuerpo cavernoso. El cuerpo cavernoso está subdividido por la túnica albugínea que se considera parte de él. Para la adecuada evaluación de los márgenes de resección estos sitios anatómicos deberían ser bien identificados (21).

Etapificacion patológica

La nueva etapificación patológica TNM de 2017 se detalla en la tabla 2. En su octava edición, el cáncer de pene presenta un cambio en la categoría Ta incluyendo en esta el carcinoma verrucoso y escamoso localizado no invasor. Además, en la categoría T1 se agrega la diferenciación por estructura según segmento peneano comprometido, así como los diferentes niveles de invasión y su grado histológico (Tabla 2) (22). Una segunda modificación a destacar es la separación en diferentes categorías de la invasión del cuerpo cavernoso (T2) del compromiso de esponjoso (T3)

 

 

Anatomía patológica

Aproximadamente el 95% de los casos corresponden a carcinoma epidermoide (CE) originado en la mucosa del prepucio, glande o surco coronal (aprox. 90%) pero rara vez en el cuerpo del pene (aprox. 10%) (21). Menos frecuentes son el melanoma y el carcinoma basocelular. Existen también lesiones con un riesgo elevado de aparición de carcinoma epitelial de pene, considerando que hasta un tercio puede transformarse en carcinoma invasor; se trata de la neoplasia intraepitelial de pene (carcinoma in situ) que incluye la eritroplaquia de Queyrat, la enfermedad de Bowen y papulosis bowenoide, entidades descritas previamente.

Dentro del carcinoma epitelial existen diferentes variedades de presentación:

Por otra parte, el CE tiene diferentes patrones de crecimiento:

 

 

Los tumores con crecimiento superficial muestran una baja incidencia de metástasis inguinales. Los tumores verrucosos tienen excelente pronóstico pese a que a veces presentan gran tamaño e invasión en profundidad; esto principalmente debido a su histología de bajo grado. Los tumores con crecimiento en profundidad tienen el peor pronóstico con alta tasa de metástasis. En presencia de lesiones multicéntricas se consideran como focos independientes de carcinoma no continuos afectando uno o más de los compartimentos anatómicos, son generalmente superficiales y de bajo grado (23).

Grado histológico

El American Joint Committee on Cancer recomienda la graduación histológica de los carcinomas epidermoides de pene de acuerdo a la clasificación establecida por la OMS y la sociedad internacional de patología urológica (24); Las lesiones bien diferenciadas corresponden a grado 1, moderadamente diferenciadas a grado 2 y poco diferenciadas a grado 3. La presencia de células anaplásicas en cualquier proporción otorga la categoría de grado 3. El nivel de diferenciación es un factor pronóstico de invasión local y de presencia de metástasis a distancia (25).

La profundidad de la invasión y el grosor del tumor son factores pronósticos patológicos relevantes en el resultado. Tumores que invaden menos de 5 mm tiene bajo riesgo de metástasis. Tumores que invaden más de 10 mm muestran una alta incidencia de metástasis ganglionares (80%). En estos casos se debe considerar la invasión perineural y el grado histológico.

Los diferentes subtipos histológicos presentan diferentes riesgos de presentar metástasis ganglionares, los tumores condilomatosos un 18,2%, el carcinoma epitelial un 56,7% y el carcinoma sarcomatoide un 89% (26).

Recientemente se han descrito factores pronósticos moleculares. El Ki-67 es un marcador de proliferación celular que se ha utilizado para predecir comportamiento maligno. Otros posibles marcadores son la E-cadherina, el MMP-9 (matrix metaloproteinasa 9), las anexinas I y IV y una disminución de KAII/CD82 un gen supresor de metástasis (27)

Examen físico

La palpación del pene es fundamental para evaluar el tumor primario (glande, prepucio, cuerpo cavernoso, etc.), definir sus límites en relación a otras estructuras (uretra, cuerpo esponjoso, cuerpo cavernoso, etc), su tamaño y número de lesiones y su morfología (plana, papilar, nodular, ulcerada). Esta evaluación puede estar distorsionada por infección local y edema periférico que puede sobreestimar el grado de infiltración. Se ha estimado que hasta en un 26% de los pacientes puede tener una etapificación clínica inexacta del tumor primario (con una subetapificación de 10% y una sobreetapificación de 16%).

La presencia de invasión tumoral del cuerpo cavernoso y la extensión de metástasis inguinales son factores de mal pronóstico. El pronóstico de tumores del glande con invasión sólo de la uretra distal es mejor que los tumores que invaden los cuerpos cavernosos (28).

En la primera consulta se debe determinar si hay ganglios inguinales palpables. Estos están presentes en el 28-64% de los pacientes y en aproximadamente la mitad de ellos se encuentra ganglios metastásicos, siendo el compromiso unilateral en el 75% y bilateral en el 25%. En el resto la adenopatía es secundaria a inflamación. El examen físico inguinal en ambos lados debe ser particularmente cuidadoso en los cuadrantes superiores de los ganglios inguinales superficiales. La palpación se debe enfocar en los cuadrantes sobre la ingle, recordando que el grupo ganglionar medial superior yace lateral al cordón espermático ipsilateral. Se debe anotar, su número, si son uni o bilaterales, tamaño, si están móviles o fijos, y su relación con estructuras vecinas. Si hay edema del escroto, del pene o de las piernas.

El examen físico no puede predecir la presencia de metástasis ganglionares en ausencia de ganglios palpables. Tiene una sensibilidad de 90% y una especificidad de 21% comparado con los hallazgos patológicos (29)

Diagnostico y etapificación

Utilizando el sistema TNM, el tumor inicial y los ganglios regionales se debe establecer la etapa de la enfermedad con el fin de definir el tratamiento adecuado.

Lesión primaria

En la lesión primaria se debe consignar al examen físico:

• Localización, límites de la lesión, color,
• Diámetro
• Número de lesiones
• Morfología: papilar, nodular, plana, etc.
• Relación con estructuras vecinas (uretra, túnica albugínea, etc)

El examen clínico sigue siendo el principal método para determinar extensión tumoral sin embargo en aquellos pacientes candidatos a cirugía conservadora se puede establecer el compromiso de cuerpo esponjoso o cavernoso mediante uso de RNM con erección inducida farmacológicamente. La sensibilidad y especificidad de la RNM para predecir invasión de túnica albugínea es de 82% y 62.5% respectivamente y para invasión uretral es de 73% y 82% (30).

Estudios recientes han establecido que el uso de ultrasonido doppler peneano tiene resultados similares a la RNM en detección de invasión de cuerpos cavernosos a un costo menor. Se debe considerar que los estudios emplean resonador 1.5 T y no hay reportes con 3 T. Por otra parte, el ultrasonido es muy operador dependiente (31).

EL PET-CT para la evaluación de la lesión primaria aún se encuentra en estudio sin existir indicación para esto; algunos estudios han determinado que el valor máximo de absorción estandarizada (SUVmax) del tumor primario es mayor en tumores avanzados y se correlaciona con patología adversa como invasión linfovascular, mayor infiltración y grado histológico. El SUVmax en análisis multivariado evidenció ser predictor de muerte: en pacientes con tumor primario con SUVmax mayor que 16.6, la supervivencia a 2 años fue menor al 40%, mientras que en pacientes con SUVmax inferior a 16,6 la sobrevida a dos años fue mayor al 80%.

Estos resultados son aún experimentales y además los valores de SUVmax dependen de variables como el protocolo de escaneo y tipo de escáner utilizado por lo que los valores exactos pueden diferir entre diferentes instituciones en que se realizan estos estudios (32)

Biopsia de pene

Es necesaria una biopsia cuando hay dudas acerca de la naturaleza de la lesión, o cuando el tratamiento de los ganglios linfáticos se basa en la información histológica preoperatoria (estrategia adaptada al riesgo). En estos casos se debe realizar una biopsia excisional. Esta provee el máximo de información respecto del tipo histológico, grado citológico, patrón de crecimiento, grosor del tumor (± 3 mm) y la presencia de compromiso linfático o vascular (33)

Ganglios linfáticos Regionales

El compromiso linfonodal y la extensión de este ha sido identificado como el factor pronóstico individual de sobrevida más importante en el carcinoma invasor de pene (34). Como previamente fue detallado es fundamental realizar un examen físico inguinal cuidadoso con el fin de identificar linfonodos clínicamente palpables.

Pacientes cN0 tiene un riesgo de 13% a 25% de presentar micrometástasis; por otro lado, pacientes con cN+ tienen un 20-40% de riesgo de no presentar metástasis lo cual se debe a aumento de volumen linfonodal inflamatorio (35). La etapificación clínica dependerá de la presencia o ausencia de linfonodos palpables.

Linfonodos palpables (cN+)

En este escenario clínico se debe describir la localización, consistencia, tamaño, si es único o son múltiples y si existe adherencia a estructuras vecinas o son móviles. En el caso de existir ganglios palpables no es necesaria la imagenología dirigida a estos debido a que no altera el abordaje terapeútico.

La presencia de linfonodos palpables implica la evaluación histológica de estos. Practicas previas que implican el tratamiento antibiótico y evaluación de respuesta clínica antes de la evaluación histológica no son recomendadas excepto en presencia de infección clínica.

Estudios recientes con PET-CT 18-FDG han mostrado alta sensibilidad (88-100%) y especificidad (98-100%) para confirmar metástasis en presencia de ganglios palpables. La precisión diagnóstica del PET-CT varía según la probabilidad pre-test de linfonodos metastásicos. En ingle normal la sensibilidad es de solo un 57%. Con linfonodos aumentados de tamaño la sensibilidad aumenta a 96%. Para la determinación de linfonodos pélvicos y metástasis a distancia el PET-CT también es más preciso en caso de ingle positiva. Cabe destacar que estos resultados se basan solo en un número limitado de estudios (36).

Lo que sí está establecido como norma actual es que si existen ganglios palpables es mandatorio el estudio con TAC de pelvis para determinar compromiso linfonodal profundo.

Linfonodos No palpables (cN0)

Si no hay ganglios palpables ninguna modalidad de imagen actual puede identificar invasión microscópica de forma confiable, sin embargo, puede ser útil en la evaluación inguinal de pacientes obesos o afecciones inguinales que dificultan la evaluación inguinal confiable. Para esto la TAC no tiene utilidad (37) pero para una aproximación diagnóstica puede emplearse:

Ecografía inguinal: Signos sugerentes de invasión tumoral son la presencia de ganglios aumentados de tamaño, forma anormal, hipertrofia cortical excéntrica, ausencia de hilio ecogénico e hipoecogenicidad debida a zonas de necrosis. El ultrasonido no puede determinar micrometástasis (38)

RNM: Sin rol en diagnóstico de metástasis; estudios experimentales han incrementado el rendimiento diagnóstico mediante nanopartículas linfotrópicas identificables por este medio alcanzando sensibilidad de 97% y especificidad de 100% (39)

PET-CT ¹⁸FDG: Los estudios para determinar el rol diagnostico en ausencia de linfonodos palpables informan sensibilidad y especificidad de 80% y 68 %, respectivamente con un valor predictivo positivo (VPP) de 44 % y valor predictivo negativo de 91 %. La baja especificidad se debe principalmente a que no es capaz de diferenciar entre inflamación y compromiso tumoral. Debido a estas limitaciones aún no puede reemplazar al estudio histológico dirigido según riesgo (40).

La evidencia actual en casos de pacientes cN0 orienta al uso de etapificación invasiva según en nivel de riesgo debido que hasta un 25% de pacientes cN0 puede presentar micrometástasis. La estratificación de riesgo para determinar la necesidad de evaluación histológica linfonodal depende principalmente del grado histológico, estadio tumoral y la presencia de invasión linfovascular (41, 42).

Se han realizado esfuerzos por combinar factores pronósticos para intentar predecir el riesgo de metástasis ganglionar. Solsona reporta una combinación de etapa y grado histológico. Los tumores T1 G1 tienen bajo riesgo de compromiso nodal y no requieren tratamiento adicional aparte de la cirugía del primario. Los tumores T1 G2-3 o T2 G1 tiene un riego intermedio y presentan metástasis ganglionares entre el 13% y el 29%. Los T2 G2-3 o T3 o superior presentan un riesgo muy alto de hasta un 80% de compromiso ganglionar.

Aparecen como factores de riesgo para metástasis ganglionar la invasión linfovascular, la profundidad de la lesión, la invasión del cuerpo cavernoso, esponjoso o uretra y un grado histológico alto. En un esfuerzo por estratificar a los pacientes según riesgo se han desarrollado nomogramas, uniendo parámetros anatomopatológicos. Ficarra y Kattan desarrollaron un nomograma (figura 3) para predecir compromiso ganglionar utilizando 8 variables clínicas y patológicas con un índice de concordancia de 0.876. Zhu también presentó un nomograma que incorpora como elemento la medición del p53 con un índice de concordancia de 0,79 (43,44)

 

Es consenso de la Sociedad Europea de Urología y de la NCCN (National Comprehensive Cancer Networ) que en casos de tumores pTa/pTis y pT1G1 existe bajo riesgo de metástasis. En aquellos pT1G2 existe un riesgo intermedio y en las lesiones de alto grado y estadios T2 en adelante se consideran lesiones de alto riesgo. Recomiendan etapificación con estudio histológico en casos de riesgo intermedio y alto ya que existe una probabilidad entre 40 a 80% de compromiso microscópico metastásico. Según la estratificación de riesgo puede emplearse la vigilancia, etapificación invasiva linfonodal o linfadenectomía radical, alternativas que serán abordadas en detalle más adelante en este capítulo.

Metástasis a distancia

Si hay ganglios inguinales positivos se debe buscar metástasis a distancia dado que no existe diseminación linfática directa hacia la pelvis. Para encontrar metástasis pélvicas y a distancia el mejor examen parece ser el PET/TC-FDG y su uso se encuentra actualmente recomendado por la Sociedad Europea de Urología (45). También puede emplearse la TAC o RNM de abdomen y pelvis para precisar las características de las adenopatías y determinar si existe compromiso linfonodal pélvico o retroperitoneal o metástasis a distancia.

Tratamiento

Introducción

La intervención quirúrgica juega un papel fundamental tanto en el diagnóstico como en el manejo primario del cáncer de pene. Es esencial para el adecuado estadiaje inicial y toma de conducta de los linfonodos inguinales y pélvicos. El principal objetivo de la cirugía es la resección del tumor primario con márgenes adecuados y con la mejor opción de micción en posición de pies y preservación de la función sexual.

Los tratamientos quirúrgicos tardíos o incompletos afectan severamente la sobrevida del paciente. La progresión locorregional se caracteriza por metástasis ganglionares a nivel inguinal y que pueden presentar ulceración, fístula y linfangitis de muy difícil manejo. La linfadenectomía inguinopélvica es un componente importante de la terapéutica del cáncer de pene invasor y la evidencia muestra que la disección primaria tiene mejores resultados que la disección ganglionar en presencia de masa. La linfadenectomía de masas tumorales grandes se puede tratar con quimioterapia neoadyuvante para reducir masa y cumplir criterios de resecabilidad.

Tratamiento del tumor Primario

El tratamiento del tumor primario depende de la etapificación clínica realizada previamente. No existen a la fecha ensayos clínicos aleatorizados que comparen terapias ablativas con cirugía conservadora para enfermedad localizada.

Lesiones superficiales (pTa/Cis y T1G1-G2)

La elección del tipo de tratamiento quirúrgico depende de las características del tumor primario, tamaño, localización y profundidad. Lesiones in situ del pene pueden ser tratadas con escisión local, láser CO_2, ó Nd:YAG (neodymium:yttrium-aluminium-garnet), quimioterapia tópica (5-fluoracilo, Imiquimod al 5%) y radioterapia externa o braquiterapia.

Los tratamientos con agentes tópicos como 5-FU acompañado de circuncisión tiene una tasa de respuesta de hasta 74% (46). El tratamiento con láser tiene la desventaja de no dejar tejido para estudio histopatológico de márgenes. El láser se reserva para lesiones in situ y no es indicación formal para lesiones T1 o T2.

La cirugía complementaria en estos casos puede ofrecer 5 mm adicionales de margen libre de tumor y disminuir la recidiva local que se observa entre un 40 a 50%, con sobrevida libre de recurrencia a 5 años de 46% (47). El manejo de lesiones in situ con técnicas ablativas requiere un seguimiento estricto del paciente para el diagnóstico de recidivas locales y no esta aceptado el retratamiento en estos casos.

La cirugía micrográfica de Mohs también se presenta como alternativa de tratamiento en estos casos con tasa de curación de 94.7% en series recientes (48).

Lesiones del glande o surco balano-prepucial pueden tratarse con “resurfacing” que consiste en la remoción total del epitelio y subepitelio del glande para realizar una reparación de la lesión con injerto de piel parcial cosechado habitualmente de muslo o abdomen o de mucosa bucal.

Esta alternativa también puede ser utilizada en lesiones invasoras de bajo grado y en casos de fracaso a terapia tópica o con láser. Se ha descrito hasta un 28% de márgenes positivos, pero con solo un 4% de recidiva local posterior al retratamiento que puede ser nuevo “resurfacing” o glandectomía (49)

Enfermedad invasora T1/T2

El manejo de lesiones invasoras depende fundamentalmente de su tamaño, ubicación, grado histológico y preferencia del paciente, sin embargo, en la medida que sea posible se optará por cirugía conservadora con preservación peneana. La resección de lesiones de glande y prepucio deben ser complementadas con circuncisión. Estas lesiones pueden ser manejadas con las terapias previamente descritas en casos de lesiones pequeñas. En lesiones de mayor tamaño es preferible la escisión local, penectomía parcial o total con reconstrucción. Adicionalmente como alternativa a la cirugía existe la radioterapia.

Técnicas con preservación de Pene

La circuncisión es un tratamiento efectivo para los tumores ubicados en el prepucio. Lesiones ubicadas en el surco balanoprepucial o en el glande pueden ser tratadas con glandectomía parcial o total, lo que requiere conocer con la mayor exactitud posible la extensión local y profundidad de la lesión, para lo cual el examen físico resulta ser útil y habitualmente suficiente. Como se mencionó en secciones anteriores se puede complementar la evaluación con ecografía peneana o RNM.

La glandectomía debe ofrecer resultados oncológicos y cosméticos superiores a la penectomía parcial. Los márgenes deben estudiarse en el intraoperatorio para dejar un lecho y borde sin tumor. La recidiva local puede ser vista en un 6.9% a 8% de los casos y se puede tratar con penectomía parcial. Estas técnicas se recomiendan en tumores T2 limitados al glande. Se debe destacar que algunos reportes incluyen 9-12% de recurrencia inguinal y 2% metástasis a distancia (50,51)

La resección parcial del glande se puede realizar cuando la lesión no alcanza los cuerpos cavernosos o compromete menos de la mitad del glande; la reconstrucción se realiza con injertos de piel parcial o avance de piel peneana o de la mucosa uretral movilizada y espatulada por su cara ventral de modo que pueda cubrir el defecto. Del punto de vista funcional estas cirugías se pueden acompañar de erecciones y capacidad de penetrar debido a que se logra una longitud mayor que la de una penectomía parcial formal, la que se cubre con piel, cierre por segunda intención o con parte de la uretra. Los carcinomas verrucosos debido a su escaso nivel de infiltración son candidatos ideales para este tipo de cirugías.

Para lesiones invasoras distales de cuerpo y glande de pene se recomienda la penectomía parcial con un adecuado margen de seguridad. La técnica debe ofrecer la posibilidad de orinar de pie sin retraer el escroto, de lo contrario hay que considerar realizar un meato perineal para obtener mejor calidad de vida.

La penectomía parcial ofrece un excelente control de enfermedad con recidiva local de 6 %, metástasis ganglionar en 8% de los casos y 7.2% de márgenes positivos en una de las series contemporáneas más grandes reportadas con un total de 2360 pacientes sometidos a penectomía parcial (52).

La técnica quirúrgica incluye el aislamiento de la lesión, habitualmente sobreinfectada, y la demarcación en piel sana de un margen de 1 cm. Con un control vascular proximal tipo torniquete se procede a la sección de la piel, dartos, fascia de Buck y cuerpos cavernosos. Los cuerpos cavernosos se suturan con material sintético reabsorbible y se completa la hemostasia con el pene sin isquemia. El muñón peneano se cubre con avance de la piel remanente o a través del injerto de piel parcial sobre los cuerpos cavernosos amputados a modo de neoglande. La uretra se espátula por ventral para formar un neomeato.

Si el pene remanente queda con una longitud < a 2-3 cm se pueden emplear técnicas de reconstrucción que incluyen la sección del ligamento suspensorio, sutura de la piel en la base del pene y el cuerpo peneano denudado se cubre con injertos de piel o colgajos pediculados de escroto.

Margen quirúrgico en penectomía parcial

Clásicamente se ha considerado un margen quirúrgico seguro de 2 cms para efectuar la penectomía parcial, sin embargo el examen histopatológico de piezas operatorias de penectomías parciales y totales ha demostrado que la infiltración tumoral microscópica de la piel ocurre hasta 5 mm de distancia de lesiones G1-2 y hasta 10 mm en lesiones G3. No se identificaron lesiones satélites en la piel, por lo que un margen de 2 cm no es necesario si es que el borde de la biopsia rápida es negativo y se sitúa a más de 5 mm. (50)

Penectomía total

Para lesiones grandes cT2 proximales, cT3 de alto grado y cT4, la recomendación es la penectomía total con meato perineal. También se puede realizar en el contexto de lesiones distales grandes asociadas a metástasis locorregionales con la intención de aseo y manejo local paliativo. En la cirugía se realiza una incisión circular en la base del pene con extensión al rafe medio del escroto, los cuerpos cavernosos son seccionados a nivel de la crura y la uretra bulbar es liberada para alcanzar el periné o se realiza una uretrostomía perineal con apertura ventral de la uretra bulbar. Es la modalidad de tratamiento menos utilizada reportándose solo su indicación en un 14% de los casos en USA, con un 12.6% de metástasis inguinales y 11% de necesidad de quimioterapia adyuvante. La tasa de márgenes positivos es de 6%, similar a lo reportado en penectomía parcial (52).

En pacientes jóvenes con sobrevida libre de recurrencia local y a distancia y que deseen una rehabilitación de su imagen corporal, se puede realizar la reconstrucción del pene con colgajo libre pediculado de antebrazo utilizando la arteria radial. Su alta complejidad y tasa de complicaciones, tanto del sitio dador como uretral, la hacen una alternativa de excepción (47).

Manejo Postoperatorio y complicaciones

Complicaciones precoces de la penectomía son las infecciones y hematomas de la herida operatoria, estenosis el neomeato peneano o perineal. Dilataciones periódicas pueden ser suficientes y la uretroplastía para los casos que no responden a dilatación.

La tabla 3 muestra un resumen de las recomendaciones en el tratamiento.

 

Tratamiento de los ganglios linfaticos regionales

La linfadenectomía inguinal es el tratamiento complementario para los pacientes con metástasis inguinales. Se puede obtener cura en un 80% de los pacientes que tienen uno a dos ganglios comprometidos sin extensión extranodal. A continuación, discutiremos las recomendaciones cuando no hay ganglios palpables o cuando estos sí están presentes. Esta cirugía requiere de un tratamiento cuidadoso de la piel, de una disección ganglionar meticulosa, medias elásticas de compresión y deambulación precoz además de antibióticos profilácticos. Se reporta que entre el 30-70% de los pacientes presentan drenaje linfático prolongado, linfedema en las piernas y el escroto, pudiendo producirse necrosis de la piel e infección de la herida operatoria. Sólo los pacientes con tumores Tis, Ta y T1G1 pueden quedar solo con vigilancia, obviando por el momento la linfadenectomía inguinal (53).

Pacientes con ganglios inguinales no palpables

A pesar de que todos los exámenes imagenológicos de etapificación pueden ser informados como normales, hasta el 25% puede tener metástasis microscópicas. El nomograma de Kattan tiene una sensibilidad no mayor al 80%, por ello se debe considerar los diversos factores de riesgo para estratificar a estos pacientes con ganglios negativos y decidir una linfadenectomía.

El riesgo de metástasis ganglionar depende fundamentalmente del estadio tumoral, grado de diferenciación y presencia de invasión linfovascular (50). Como se mencionó previamente tumores pTa/pTis, pT1 y lesiones de bajo grado existe bajo riesgo de metástasis. En aquellos pT1G2 existe un riesgo intermedio y en las lesiones de alto grado y estadios T2 en adelante se consideran lesiones de alto riesgo. Según la estratificación de riesgo existen diversas alternativas de manejo:

Vigilancia: Esta alternativa está reservada para pacientes de bajo riesgo quienes consienten tras informar del riesgo de recidiva y disminución de sobrevida en casos de recidiva inguinal; la sobrevida en aquellos pacientes sometidos a linfadenectomía inguinal precoz es de 90% vs 40% en aquellos sometidos a linfadenectomía de rescate (54).

Etapificación linfonodal invasiva: Esta alternativa es de elección para los tumores en estadio T1 o superior y lesiones de intermedio y alto grado. La aspiración por aguja fina no excluye de forma adecuada micrometástasis por lo que no se recomienda actualmente. Las técnicas estándar son la biopsia dinámica de ganglio centinela y la linfadenectomía inguinal modificada.

– Biopsia dinámica de ganglio centinela (BDGC): Consiste en la inyección de Tc99 nanocoloidal el día antes de la intervención y posteriormente se inyecta azul patente y se utiliza una sonda de detección de rayos gamma de forma intraoperatoria. Tiene una sensibilidad del 94% (55). Esta técnica está basada en la hipótesis de la distribución de las células malignas por etapas en el sistema linfático. La no infiltración en el o los primeros ganglios de drenaje indica la ausencia de infiltración ganglionar regional ulterior. Más de un ganglio centinela puede estar presente y se deben considerar las variaciones individuales. En los centros que realizan BDGC, en caso de ganglio centinela positivo se realiza linfadenectomía inguinal unilateral. En los centros sin BDGC y con tumor >T1G2 se recomienda tomar la decisión basado en los factores de riesgo como lo recomienda la guía de la EAU.

– Linfadenectomía inguinal modificada: Técnica quirúrgica propuesta por Catalona con una menor incisión cutánea que implica la remoción de los linfonodos superficiales mediales centrales y superiores lo que preserva el área lateral a la arteria femoral y vena safena, eliminando la necesidad de transposición de sartorio; con esto se reducen las complicaciones respecto a la linfadenectomía radical. Se realiza biopsia rápida intraoperatoria y en caso de existir compromiso tumoral es indicación proceder con la cirugía radical. La tasa de falsos negativos es de aproximadamente un 5-15% (56)

Pacientes con ganglios inguinales palpables

En este escenario clínico la probabilidad de compromiso metastásico es elevada; conductas previas descritas que implican uso de antibióticos para evaluar respuesta clínica ya no son aceptadas. En casos en que existe duda diagnóstica existe como alternativa la utilización de citología mediante aspiración con aguja fina guiada por ultrasonido la cual tiene una sensibilidad reportada de 93% y especificidad de 91% (57). En este escenario cobra importancia la utilización del PET-CT 18F-FDG; a diferencia de los casos en que no existen ganglios palpables el PET-CT ha demostrado sensibilidad de 96% y especificidad de 100% en pacientes cN1/2 (58).

En casos en que existe compromiso inguinal la linfadenectomía inguinal radical es la indicación estándar, pero conlleva una morbilidad elevada con hasta un 50% de complicaciones, principalmente linfedema, necrosis de colgajo cutáneo, infección y linfocele (59). Existen actualmente reportes de técnica robótica y laparoscópica que describen una menor tasa de complicaciones en centros experimentados (60).

Los pacientes con confirmación histológica tumoral pN2/pN3 se benefician de quimioterapia adyuvante lo que es mandatorio ya que incrementa la sobrevida libre de enfermedad en 40% a 50% según series retrospectivas (61), con una sobrevida global promedio entre 17 y 24 meses.

Pacientes con ganglios fijos o recidivantes

No se recomienda la cirugía porque hay importante tasa de complicaciones, es poco probable que se pueda curar y la sobrevida es breve. En centros de alta complejidad se ha probado quimioterapia inicial seguida de cirugía. En ocasiones se presentan los pacientes con masas de gran tamaño y ulceradas lo que otorga pronóstico ominoso. La indicación en estos casos es realizar quimioterapia neoadyuvante con cirugía de consolidación en los pacientes que responden a terapia y complementar con quimioterapia adyuvante; esto ha permitido hasta un 25% de enfermedad estable y 50% de sobrevida a 5 años (62).

Técnica de la Linfadenectomía Inguinal

El drenaje linfático de la región inguino-femoral, de acuerdo a Daseler et al. comprende 5 zonas: una zona central (V), superior medial (I) e inferior medial (IV), zona lateral superior (II) y lateral inferior (III) (54,55).

 

La linfadenectomía se efectúa desde el margen superior del anillo externo a la espina ilíaca anterosuperior. Los límites de la linfadenectomía a superior es el ligamento inguinal, a lateral el músculo Sartorio y a medial el músculo abductor largo. La vena safena es ligada, y se diseca el aspecto anterior de los vasos femorales. Al finalizar estos vasos son cubiertos por el sartorio. De esta manera los ganglios linfáticos superficiales de las 5 zonas anatómicas de Daseler y los ganglios inguinales profundos son disecados. Se ha descrito morbilidad significativa en esta cirugía: necrosis de piel, infección de herida operatoria, dehiscencia de sutura, linfedema y linfocele.

Catalona propuso una linfadenectomía modificada con una incisión más corta, y disección limitada, excluyendo del área lateral a la arteria femoral y caudal a la fossa ovalis, preservando la vena safena y sin trasposición del músculo sartorio. La morbilidad se reduce si se compara con la linfadenectomía radical. La necrosis de piel es de 2,5% comparada con 8,6%, linfedema de 3,4% comparado con 22,4%, trombosis venosa profunda de 0 comparado con 12%. La tasa de complicaciones precoces fue de 6,8% vs 41,1% y de complicaciones tardías de 3,4% vs 43,1%. Sin embargo, el reducir el campo de sección aumenta la posibilidad de falsos negativos.

Existen algunas publicaciones que evalúan estos falso negativos en la linfadenectomía modificada descrito en secciones previas (56). Los trabajos de Parra, Colberg y Coblentz informan una tasa de 0% de falsos negativos. D’Ancone reporta 20% de falsos negativos y Lopes 100% de falsos negativos. Recientes hallazgos respecto del drenaje linfático a la zona lateral superior que no se diseca en la linfadenectomia modificada podría explicar el hallazgo de Lopes. De acuerdo al conocimiento actual del drenaje linfático, parece conveniente que una linfadenectomia modificada debiera disecar la zona central y las zonas superiores en la región inguinal.

Rol de la linfadenectomía pelviana

En caso de que los ganglios inguinales no estén comprometidos, no se requiere linfadenectomía pelviana. Predictores de potencial compromiso de ganglios pelvianos son el número de ganglios inguinales comprometidos, el diámetro mayor a 30 mm y la presencia de enfermedad extracapsular. De tal manera, la linfadenectomía pelviana se puede realizar como procedimiento secundario posterior en forma extraperitoneal mediante una incisión media suprapúbica. Se ha reportado una tasa de 23% de ganglios pélvicos positivos cuando existen más de 2 ganglios inguinales positivos y de 56% cuando hay más de 3 ganglios inguinales positivos. En los grupos histológicos agresivos (por ejemplo, el subtipo basaloide) o si se encuentra una fuerte expresión del p53 y existe algún ganglio inguinal comprometido, la linfadenectomia pelviana debería ser considerada. No hay evidencia clara cuando existe compromiso inguinal unilateral de si la linfadenectomia pelviana debiera ser unilateral ipsilateral o bilateral (63).

Radioterapia

La radioterapia permite la preservación del órgano en el manejo del cáncer de pene en etapa precoz T1 y T2 en casos seleccionados. El propósito es obtener resultados terapéuticos similares a la penectomía, manteniendo la función del órgano y reduciendo la morbilidad. Para las etapas más precoces la radioterapia se efectúa ya sea con braquiterapia o radioterapia externa más braquiterapia.

La elección entre radioterapia externa y braquiterapia depende de la localización y tamaño del tumor como también de la disponibilidad de equipos y de la experiencia necesaria. La radioterapia externa tiene la ventaja de tener mayor disponibilidad y producir una distribución de la dosis más homogénea con mayores márgenes alrededor del tumor. Antes de cualquier radioterapia se debería realizar una circuncisión para exponer adecuadamente la lesión.

Para pacientes tratados con braquiterapia de baja dosis, el control local a 5 años va de 73 a 86%. La dosis total varia reportada en los estudios es variable, siendo la dosis más frecuente 60 Gy entregada a 0,40 a 0,60 Gy por hora. El control local disminuye con una mayor etapa, un grado más alto, y mayor profundidad de la lesión. La preservación del pene varía de un 68 a un 88% a 5 años. El efecto colateral más frecuente es ulceración del tejido blando y estenosis del meato. El riesgo de tener una ulceración que no sane varía del 3 al 26% y el riesgo de estenosis de un 7 a un 47%. La sobrevida global a 5 años va de un 50% a un 90%, la sobrevida causa específica de un 84% a un 92% y la sobrevida libre de enfermedad 43% a 63% dependiendo de la etapa tumoral y el grupo de riesgo. Existe la posibilidad de cirugía de salvataje si hay recurrencia tumoral (64).

Existe una revisión sistemática que intenta comparar cirugía y radioterapia publicada en el año 2015 que incluye 2178 pacientes, principalmente de series retrospectivas, en la que se concluye que existe una discreta superioridad en sobrevida global al utilizar cirugía (76% vs 73%) pero que no alcanza significancia estadística, con un control local equivalente (65)

Respecto a la radioterapia inguinal existen algunas instituciones que utilizan la radioterapia para el control de linfonodos en adyuvancia, pero esto no se encuentra basado en evidencia y no se ha observado que exhiba superioridad a quimioterapia ni que afecte la sobrevida cáncer específica (66)

Quimioterapia

Se han probado diferentes estrategias para el uso de quimioterapia en cáncer de pene. La quimioterapia neoadjuvante la utiliza cuando existen ganglios positivos después de un tratamiento local suficiente del tumor primario. Se intenta reducir o eliminar ganglios tumorales y debe ser seguida por linfadenectomía radical de salvataje de los ganglios inguinales y pelvianos. La quimioterapia adjuvante se da después de un tratamiento quirúrgico completo en un tumor localmente avanzado con ganglios clínicamente negativos o después de una linfadenectomía inguinal con ganglios positivos. Estos resultados fueron mencionados previamente. La quimioterapia paliativa en pacientes con enfermedad avanzada en forma sistémica busca hacer más lenta la progresión de la enfermedad. Sus resultados son extremadamente malos (67).

Los esquemas que han evidenciado mejores resultados y menor toxicidad son basados en cisplatino, 5-Fluoracilo en combinación con paclitaxel o docetaxel. Las tasas de respuestas en enfermedad localmente avanzada son cercanas al 40% y un 25% de respuesta inicial en enfermedad metastásica, pero sin efecto duradero y con toxicidad severa grado III o IV en 20% de los casos (68).

Seguimiento

Este esquema de seguimiento es propuesto por la guía clínica de la EAU de 2018 (45).

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