Capítulo 16

Hipogonadismo de inicio tardío

• Dr. Marcelo Marconi T. ⁽¹⁾, Dr. Cristian Palma C. ⁽²⁾

• ⁽¹⁾ Departamento de Urología – Pontificia Universidad Católica de Chile – ⁽²⁾ Clínica Las Condes – Hospital José Joaquín Aguirre – Universidad de Chile

Introducción

En base a las evidencias actuales y consensos de expertos el Hipogonadismo de Inicio Tardío (HIT) se define como un “síndrome clínico y bioquímico asociado al avance de la edad, caracterizado por síntomas que en general son inespecíficos y bajos niveles testosterona plasmática” (bajo los niveles considerados como normales para adultos). Esta condición puede deteriorar la calidad de vida y afectar negativamente el normal funcionamiento de numerosos sistemas (Ej. óseo, cardiovascular).

La prevalencia real del HIT de acuerdo al European Male Ageing Study (EMAS)⁽¹⁾, el estudio más grande y de mejor calidad al respecto, determinó una prevalencia de un 2,1% en población general de hombres entre 40 y 79 años.

Este capítulo presenta una revisión actualizada de los diferentes aspectos de este síndrome, incluyendo datos epidemiológicos, fisiopatológicos y alternativas terapéuticas del mismo.

Diagnóstico

El HIT se define como un síndrome clínico y bioquímico asociado al avance de la edad, caracterizado por síntomas y bajos niveles testosterona plasmática (T) (bajo los niveles considerados como normales para adultos)⁽²⁾.

La definición presenta dos problemas fundamentales. Primero, los síntomas clásicamente asociados a HIT son extraordinariamente inespecíficos, y pueden estar presentes en una infinidad de patologías (Ej. anemia, hipotiroidismo, depresión, etc.). A consecuencia de estos numerosos estudios han tratado de validarse distintos cuestionarios (Aging Male Symptom Score (AMS), Androgen Deficiency in Aging Men (ADAM), etc.) que permitan detectar el HIT en la población masculina mayor de 50 años, sin embargo, la sensibilidad y especificidad de estos cuestionarios es baja, lo que ha llevado a los últimos consensos a no recomendar su uso como herramienta de tamizaje ni diagnóstico⁽²⁾.

En ese sentido se recomienda realizar la detección de los pacientes con HIT en base a los síntomas característicos del síndrome (Tabla 1). Los cuestionarios y score de síntomas son útiles en el seguimiento de estos pacientes para evaluar la mejoría⁽³⁾.

El segundo problema de la definición del diagnóstico, lo representa el nivel de T que define el límite entre lo normal y patológico. En un último consenso de la ISA (International Society of Andrology), ISSAM (International Society for the Study of the Ageing Male), EAU (European Association of Urology), EAA (European Academy of Andrology) y el ASA (American Society of Andrology), se planteó que en un hombre con un valor mayor a 350 ng/dlt no está indicada la sustitución y que los pacientes con valores bajo 230 ng/dlt se benefician de la terapia de sustitución androgénica⁽²⁾. En aquellos pacientes con valores de Testosterona Total (TT) entre 230 ng/dlt y 350 ng/dlt, se debe evaluar la severidad de los síntomas y eventualmente calcular los niveles de Testosterona Libre (TL) en base a la TT, SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) y albúmina. En conocimiento de esa información el paciente y el tratante deberán evaluar los potenciales beneficios y riesgos de la Terapia de Sustitución Androgénica (TSA).

Disminución de la libido.

Disfunción eréctil.

Disminución de las erecciones matinales.

Tabla 1. Síntomas característicos de los pacientes con HIT.

Otro problema del diagnóstico basado en los niveles de T, es que los valores sugeridos por las diferentes sociedades científicas se basan en los valores considerados como normales para los adultos, pero no toman en consideración la disminución normal de la T que se observa con la edad. Este factor sumado a la presencia de numerosos hombres que poseen valores bajos de T sin síntomas aún mantiene el HIT como una entidad clínica poco consistente para algunos⁽⁴⁾. Esto último explica el hecho de que aún no existan evidencias contundentes que permitan plantear realizar un tamizaje de niveles de T a la población general para evaluar quién puede o no ser candidato a TSA. Sin embargo, en el paciente sintomático el escenario es distinto ya que la detección de un HIT puede significar una mejoría significativa de su calidad de vida si se realiza un tratamiento y seguimiento adecuado.

Mención aparte merece el tema de qué tipo de T medir: Total, libre o biodisponible. Sin duda que como enfrentamiento diagnóstico inicial, es la TT la más recomendada por su fácil accesibilidad (se realiza en la mayoría de los laboratorios) y la variabilidad de los resultados entre diferentes laboratorios es razonable⁽²⁾. La TL tiene el problema de que el único método confiable para su medición es la diálisis de equilibrio, método altamente sofisticado, de alto costo y difícil acceso (no disponible en Chile). Todos los otros métodos como análisis inmunológicos, o radioimmunológicos son altamente inespecíficos y poco reproducibles, razón por la cual están desaconsejados para el diagnóstico de HIT ⁽²⁾.

Si por interés fisiopatológico y de manejo se desea evaluar los niveles de TL, lo aconsejable es medir TT, SHBG albúmina. Con esos valores se puede calcular en www.issam.org el nivel de TL. La correlación entre la fracción libre (medida por diálisis de equilibrio) y la calculada es alta y confiable^(5,6). La determinación del valor de T biodisponible que equivale a la unida a albúmina más la libre, no está recomendada para el diagnóstico o seguimiento del HIT ⁽²⁾.

En suma, para el clínico que se enfrenta a un paciente con sospecha de HIT el diagnóstico se basa en la presencia de síntomas descritos en la Tabla 1 y de dos valores de TT bajo 350 mg/dlt⁽²⁾. Es importarte destacar que el diagnóstico se basa en dos mediciones, que deben ser realizadas antes de las 10 A.M., esto por la variación circadiana de los niveles de T que pueden llevar a interpretaciones erróneas.

Una vez confirmado el diagnóstico, el resto del estudio etiológico debería incluir niveles de Prolactina solo si los niveles de TT son menores de 150 mg/dlt⁽²⁾. En el caso de la FSH y LH, lo habitual es que en pacientes con HIT genuino, la LH se encuentra normal, al igual que la FSH. Esto refleja la falta de respuesta hipotálamo-hipofisiaria a la baja producción de T desde el testículo, lo cual explica la falla mixta (central y periférica) característica de la fisiopatología del HIT.

Finalmente, tomando en consideración la información previa, es razonable plantear que en un paciente mayor de 50 años que consulta por estos síntomas, o que viene por otro motivo (Ej. chequeo prostático anual) y al preguntar dirigidamente los refiere, uno como clínico debería además de pensar en patologías clásicas como depresión, hipotiroidismo o incluso cambios normales relacionados con la edad, plantear un eventual HIT e indicar un examen de niveles de T que está disponible en laboratorios de baja complejidad y a un costo razonable. Al igual que en el resto de los diagnósticos en medicina, si uno como clínico no lo sospecha difícilmente podrá detectarlo.

Epidemiología

La prevalencia real del HIT de acuerdo al European Male Ageing Study (EMAS)⁽¹⁾, el estudio más grande y de mejor calidad al respecto, determinó una prevalencia de un 2,1% en población general de hombres entre 40 y 79 años. En Chile no tenemos estudios poblacionales de la prevalencia de HIT. Su incidencia aumenta con la edad y presenta una prevalencia elevada en pacientes diabéticos y/u obesos donde está presente en el 15% a 30% de los hombres⁽⁷⁾. En este último grupo la prevalencia de HIT es de alto interés ya que del punto de fisiopatológico como se explicará más adelante, el HIT puede preceder a un síndrome metabólico o a una diabetes mellitus, lo que significa que un abordaje terapéutico eficaz desde el punto de vista androgénico podría generar un efecto positivo en el manejo de estos pacientes⁽⁸⁾.

Además de los pacientes con síndrome metabólico y diabéticos, existen otros grupos de pacientes en los cuales la prevalencia de HIT parece ser mayor que en la población general. Los pacientes portadores de VIH presentan en varias series clínicas alta prevalencia de HIT y la TSA en estos pacientes ha demostrado beneficios significativos para la calidad de vida⁽⁹⁾. Niveles bajos de T también han sido reportados como factor de riesgo para desarrollar enfermedad de Alzheimer y la TSA ha demostrado algunos beneficios también en este grupo de pacientes⁽¹⁰⁾.

Fisiopatología

Etiología HIT

Clásicamente se describen dos tipos de hipogonadismo: El hipogonadotropo (falla hipotálamo hipofisiaria) y el hipergonatropo (falla testicular primaria). El HIT del punto fisiopatológico corresponde a una falla mixta, es decir, existe una falla primaria en la secreción de T desde la célula de Leydig, que en condiciones normales desencadenaría una respuesta hipotálamo-hipofisiaria elevando los niveles plasmáticos de LH. Sin embargo, los niveles de esta hormona se mantienen dentro de rangos normales, es decir no reactivos (anormalmente normal)⁽¹¹⁾.

A nivel testicular la falla en la secreción se explica por una disminución del número de células de Leydig⁽¹²⁾ y una menor respuesta a la estimulación por LH⁽¹³⁾. A nivel central, el aumento de la edad se asocia a una disminución de la amplitud pulsos de GNRH y a una baja en el número de picos plasmáticos que ocurren durante el día⁽¹⁴⁾. Esto trae como consecuencia que la estimulación de la célula de Leydig esté disminuida, lo que se refleja en una baja secreción de testosterona.

Otras alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-testículo asociadas al envejecimiento son la disminución de los niveles de TL y biodisponible, secundario a un aumento de los niveles de SHBG asociado a la edad⁽¹⁵⁾. Por otro lado, los niveles de estradiol circulante también aumentan en pacientes añosos, secundario a la mayor conversión periférica de T por la aromatasa presente en el tejido adiposo. La mayor concentración de estradiol bloquea el eje a nivel central⁽¹⁶⁾.

HIT y riesgo cardiovascular

El Male Massachusets Aging Study⁽¹⁷⁾, publicado en 1994, marcó un hito, ya que una de sus conclusiones fue que los hombres con niveles bajos de T tenían mayor mortalidad que sus pares con niveles mayores de T. Este estudio dio el punto de partida para buscar las posibles asociaciones entre estos dos factores. Casi 20 años después, existen evidencias clínicas y básicas que demuestran que uno de los factores que podría explicar esta asociación es el mayor riesgo de desarrollar síndrome metabólico y sus consecuencias (HTA, DM), con el consiguiente aumento de los factores de riesgo cardiovascular, que poseen los pacientes con hipogonadismo ^(18,19).

Del punto de vista epidemiológico, la prevalencia de bajos niveles de T es significativamente mayor en pacientes obesos y diabéticos comparado con controles normales⁽²⁰⁾. La gran duda fisiopatológica en estos casos es qué pasa primero, la obesidad y luego el hipogonadismo, o primero un hipogonadismo que gatilla una resistencia insulínica y todos los eventos posteriores (Ej. obesidad, diabetes). Lo más probable es que ambos escenarios estén presentes en proporciones aún desconocidas.

En el primer caso, lo que ocurre es que la obesidad se asocia a una mayor conversión periférica de T a estradiol, lo que bloquea el eje hipotálamo – hipófisis – testículo determinando una menor secreción de T desde las células de Leydig. En el caso contrario, el paciente sin factores de riesgo cardiovasculares (ej. HTA, DM, obesidad) que debuta con un cuadro de hipogonadismo no detectado, desarrolla al mediano plazo un aumento del tejido adiposo especialmente a nivel abdominal; esto determina una cascada de eventos, entre los cuales destaca la activación de factores proinflamatorios como interleuquinas y leptina, que de por sí ejercen un efecto negativo sobre el eje HHT⁽²¹⁾.

Por otro lado, los mayores depósitos de grasa desencadenan mayor aromatización de la T circulante aumentando los niveles de estradiol, lo que también determina un efecto negativo sobre el eje. Desde el punto de vista metabólico, el aumento de los depósitos de grasa desencadena resistencia a la insulina, que se traduce al mediano plazo en un riesgo aumentado de desarrollar diabetes. Todos estos elementos determinan que al largo plazo estos pacientes desarrollan los factores de riesgo cardiovascular clásicos que determinan una mayor morbimortalidad.

Un ejemplo clásico de hipogonadismo asociado a aumento de la morbimortalidad cardiovascular al largo plazo, son los pacientes deprivados de T como opción terapéutica en un cáncer de próstata avanzado. En múltiples estudios estos pacientes presentan mayor riesgo de desarrollar resistencia insulínica, diabetes, y eventos cardiovasculares⁽²²⁾.

Planteada la conexión fisiopatológica cabe preguntarse si en aquellos pacientes diabéticos, obesos o con síndrome metabólico en los cuales la T se encuentra baja, pero que no tienen síntomas clásicos de hipogonadismo, una TSA mejoraría los parámetros metabólicos. Heufelder y cols.⁽²³⁾ trataron de responder esta pregunta, realizando un estudio que incluyó 32 pacientes con síndrome metabólico y diabetes, sin síntomas de hipogonadismo, pero con niveles plasmáticos de testosterona total bajo 345 ng/dlt. Al comparar un grupo control sin TSA versus el grupo con TSA, se evidenció que el grupo estudio disminuyó de manera significativa la circunferencia abdominal, los niveles de hemoglobina glicosilada y de triglicéridos. Este hallazgo ha sido confirmado por otros autores⁽²⁴⁾, sin embargo, aún la evidencia es insuficiente como para plantear el uso masivo de TSA en pacientes obesos o diabéticos, con hipogonadismo de laboratorio, pero sin síntomas.

Además de los efectos en la masa muscular y en el tejido adiposo que son beneficiosos para el control de los parámetros metabólicos, la T juega un rol interesante en la fisiología endotelial dado que la óxido nítrico sintetasa, enzima productora de óxido nítrico, depende en su actividad de los niveles de T. Esta relación ha sido estudiada con detalle en la función eréctil. Marin y cols.⁽²⁵⁾ evaluó en un modelo animal la dependencia de los niveles de óxido nítrico a la T plasmática y cómo el hipogonadismo se asocia a una disminución significativa de la actividad de la óxido nítrico sintetasa. A nivel clínico, la TSA en pacientes con HIT se asocia a mejoría de la función eréctil y sin embargo no ejerce efectos significativos sobre la presión arterial en pacientes hipertensos^(26,27).

Considerando las evidencias del párrafo anterior, es razonable plantear que la TSA en pacientes con HIT debería mejorar la función endotelial a nivel sistémico. Sería esperable, por ejemplo, la disminución de la presión arterial en pacientes hipertensos que reciben tratamiento, al igual que la mejoría de parámetros más específicos de función endotelial; sin embargo, las evidencias en esta área son contradictorias^{(28, 29)}. Un ejemplo de esta contradicción son los pacientes en estado de deprivación androgénica crónica como hormonoterapia en cáncer de próstata y transexualismos hombre-mujer. Estos pacientes no han demostrado tener efectos adversos significativos a nivel endotelial secundarios al hipogonadismo crónico, de hecho, la vasodilatación mediada por flujo, uno de los parámetros que se utiliza para medir función endotelial, es mejor en estos pacientes versus sus pares no hipogonádicos^(30,31).

En el caso de paciente hipogonádicos que se someten a TSA, generalmente su reactividad endotelial (capacidad de dilatarse) disminuye en la medida que se restablecen los niveles normales de T en plasma. La función endotelial entonces vuelve a ser comparable a la de los individuos “sanos”. El significado clínico de este efecto es incierto ya que no existen reportes que certifiquen que la deprivación androgénica sea un factor protector de riesgo cardiovascular^(32). De hecho, es al revés, pero aparentemente este mayor riesgo no estaría determinado por un efecto adverso directo de la ausencia de T a nivel endotelial, sino más bien por las consecuencias asociadas de hipogonadismo como obesidad, resistencia insulínica y diabetes, que de por sí aumentan el riesgo cardiovascular de esos pacientes.

Otra evidencia contradictoria al respecto es el reciente estudio publicado por Basarai y cols⁽³³⁾, en el cual se randomizó a 209 hombres hipogonádicos mayores de 65 años que además padecían algún grado de impotencia funcional, a TSA en gel o placebo. El estudio debió ser interrumpido al corto plazo debido al incremento significativo de la morbimortalidad cardiovascular en el grupo que recibió TSA. Este último estudio revela que aún en esta área del conocimiento son necesarios más estudios para evaluar esta singular relación T-endotelio y riesgo cardiovascular.

HIT y trastornos del metabolismo óseo

El depósito de calcio en la matriz ósea depende entre otros factores de los niveles de andrógenos y estrógenos circulantes. Sin embargo, la relación entre la Densidad Mineral Ósea (DMO) y los niveles de T circulantes son en general débiles en la mayoría de los estudios e incluso consideradas como no significativas⁽³⁴⁾. Al contrario, los niveles de 17β-estradiol si demuestran una fuerte correlación con los niveles de DMO⁽³⁵⁾. En el hombre son dos las fuentes de 17β- estradiol: El testículo y la aromatización de los andrógenos circulantes por la aromatasa. Ambos contribuyen a mantener el equilibrio entre formación de hueso y resorción ósea.

A diferencia de las mujeres en las cuales el declive hormonal es brusco y se produce alrededor de los 50 años, en los hombres el declive de andrógenos es paulatino y más tardío, lo que significa que el deterioro en la masa ósea es tardío y de menor magnitud, lo que determina que en los hombres con HIT el impacto en la DMO es marginal. Sin embargo, estos pacientes generalmente son de mayor peso y con menor fuerza muscular, todo determinado por la baja T circulante. Esto aumenta el riesgo de caídas y mediante este mecanismo estos pacientes pueden tener mayor riesgo de lesiones óseas⁽³⁶⁾. Mención aparte merecen los pacientes con cuadros de hipogonadismo severo inducido como en el caso del cáncer de próstata avanzado, en los cuales tanto los niveles de T como de 17β-estradiol disminuyen bruscamente, desencadenando al corto plazo una disminución de la DMO que se traduce en un mayor riesgo de fracturas ⁽³⁷⁾.

HIT y deterioro de la función cognitiva

Los andrógenos circulantes ejercen múltiples efectos a nivel del sistema nervioso central (SNC). Entre otros, han sido relacionados con el estado de ánimo, destrezas verbales y memoria de largo plazo ^(38,39,40). Varios estudios han relacionado la baja androgénica relacionada a la edad con el desarrollo de Enfermedad de Alzheimer (EA)^(41,42), esta asociación es más significativa en aquellos pacientes con un factor de riesgo genético de desarrollo de EA que es la presencia de un alelo de apolipoproteína ε4⁽⁴³⁾. Estudios en animales confirman una relación entre la apoliproteina E, T y EA ⁽⁴⁴⁾.

Desde el punto de vista epidemiológico , el Baltimore Longitudinal Study on Aging⁽⁴⁵⁾ siguió prospectivamente a un grupo de hombres por un promedio de 19 años (rango 4-37), todos ellos fueron diagnosticados como sanos neurológicamente al ingreso del estudio. Aquellos hombres que desarrollaron una EA durante el seguimiento tenían niveles de TL menores que los sanos, a su vez la disminución de los niveles de T precedió la aparición de la EA por 5 a 10 años, estos hallazgos han sido confirmados también por otros grupos⁽⁴⁶⁾. Del punto de vista molecular los andrógenos ejercen un efecto protector a nivel neuronal entre otros por un efecto antioxidante que disminuye la degeneración neuronal y mejora la plasticidad de las mismas⁽⁴⁷⁾.

Al parecer en un grupo específico de pacientes la declinación androgénica que ocurre con la edad tendría un rol en la etiopatogenia de la EA; sin embargo, es poco probable que ese rol sea primordial y exclusivo. La experiencia con el uso de TSA en pacientes con EA es escasa y los resultados son contradictorios. Luego de un año de tratamiento con T, algunos estudios han demostrado mejorías en al área cognitiva, pero otros no han confirmado estos hallazgos^(48,49).

HIT y sexualidad

Libido: Zitzmann y cols.⁽⁵⁰⁾, evaluaron en una población de hombres con HIT la aparición de síntomas en relación a los niveles plasmáticos de T. La disminución de la libido era la primera manifestación de bajos niveles de T y es además uno de los primeros síntomas que se revierte una vez que se ha iniciado la TSA.

La T ejerce un efecto a nivel de sistema central, más específicamente en la zona periacueductal, hipotálamo y corteza, a través de la activación sistemas dopaminérgicos que desencadenan un aumento del deseo sexual⁽⁵¹⁾. Dentro de niveles terapéuticos existe una relación directamente proporcional entre los niveles de T y el deseo sexual en los hombres⁽⁵²⁾. En niveles suprafisiológicos, como por ejemplo en el abuso de andrógenos, en una primera fase se produce un aumento de la libido, sin embargo, a mediano plazo esta generalmente disminuye probablemente por la gran conversión periférica de la T a estradiol ⁽⁵³⁾. Desde el punto de vista clínico, la mayoría de los estudios coinciden en el efecto positivo de la TSA sobre la libido^{(54, 55)}.

Función eréctil: A diferencia de la libido, los niveles plasmáticos de testosterona deben ser extraordinariamente bajos (<230 ng/dlt) para que una disfunción eréctil de origen endocrino motive a un paciente a consultar⁽⁵⁰⁾. Sin embargo, bajas discretas de los niveles de T sí se asocian a disminución de la calidad de la erección. Un ejemplo de esta situación son los pacientes en los cuales se inicia un tratamiento con bloqueadores de la 5 fosfodiesterasa (ej. sildenafil) y que poseen niveles de T bajo lo normal. Al normalizar los niveles de T, un porcentaje importante de estos pacientes deja de requerir este tipo de fármacos para lograr erecciones satisfactorias. La T estimula directamente la actividad de la óxido nítrico sintetasa, especialmente en los cuerpos cavernosos y por lo tanto regula directamente la función endotelial. Esto queda de manifiesto en estudios de modelo animal en los cuales la estimulación androgénica en tejidos previamente sometidos a ambientes hipoandrogénicos, aumenta la expresión de la óxido nítrico sintetasa y las concentraciones de óxido nítrico⁽²⁵⁾.

Tratamiento

Indicaciones de tratamiento

De acuerdo a la última guía clínica redactada por numerosas sociedades científicas relacionadas con el tema⁽¹⁾, la TSA para HIT estaría indicada en el caso de pacientes que cumplan con criterios clínicos (síntomas) y de laboratorio (TT < 350 mg/dlt). Aquellos pacientes que solo poseen los síntomas, pero tienen T dentro de límites normales, no tienen indicación de TSA y se debe buscar otra etiología. En el caso de pacientes asintomáticos, en los cuales se pesquisan de forma incidental TT discretamente bajo los niveles normales considerados para adultos, se deben descartar otras causas de hipogonadismo.

Si impresiona como una falla mixta, es decir cumple con el perfil fisiopatológico de un HIT, pero sin síntomas, la decisión de instaurar una TSA debe ser evaluada en conjunto por el médico y el paciente, tomando en consideración que no existen evidencias consistentes que permitan afirmar que estos pacientes tengan un beneficio en morbimortalidad en mediano o largo plazo asociado a la TSA⁽¹⁾. En todas otras circunstancias como uso de TSA en síndrome metabólico, obesidad mórbida, VIH, etc., la TSA se utiliza actualmente dentro de protocolos de investigación y su eficacia está aún por ser demostrada⁽¹⁾. Al contrario, en todos aquellos pacientes con cuadros de hipogonadismo severo establecido, ya sea hipo o hipergonadotropos (ej. Síndrome de Kallmann, Síndrome de Klinefelter), la utilización de TSA está plenamente indicada ya que previene al largo plazo el desarrollo de cuadros como osteoporosis, obesidad, diabetes y otros.

Beneficios del tratamiento

En pacientes que cumplen con los criterios diagnósticos de HIT, la TSA ha demostrado tener efectos positivos en varios sistemas. Analizaremos a continuación los beneficios en tres áreas: Metabólicos, óseos y sexuales.

1. Metabólicos: Restablecer los niveles de T permite al mediano plazo disminuir el porcentaje de tejido adiposo y aumentar la masa muscular. Si a la TSA se agrega aumento de la actividad física especialmente aérobica, el cambio en ambos parámetros es aún más significativo⁽⁵⁴⁾.

Estos cambios permiten entre otros disminuir los niveles de^(55,56,57):

• Resistencia a la insulina.
• Interleuquinas proinflamatorias circulantes.
• Factor de necrosis tumoral alfa.
• Leptina

Todos esto, contribuye a mejorar el ambiente metabólico a nivel sistémico y al parecer no serían consecuencia directa de la elevación de los niveles de T, sino más bien de la mejoría en la distribución de la relación tejido adiposo/muscular. En dosis fisiológicas la TSA no modifica de manera significativa los niveles de LDL ni de HDL ⁵⁸⁾, sin embargo, asociado a la mejoría de la composición corporal, la TSA podría mejorar niveles de colesterol al mediano plazo. Las dosis supra fisiológicas de TSA se asocian a bajas en los niveles de HDL e incremento de los niveles de LDL⁽⁵⁹⁾. Finalmente, no existen evidencias que justifiquen la utilización de TSA en pacientes no hipogonádicos para el manejo de diabetes mellitus, obesidad o síndrome metabólico.

2. Óseos: Ya comentamos el efecto de la T sobre el metabolismo óseo. En estudios clínicos, la TSA en pacientes hipogonádicos (jóvenes y adultos), mejora al mediano plazo los valores de densidad mineral ósea^(60,61). Sin embargo, hasta ahora no está claro que esa mejoría disminuya significativamente en el riesgo de desarrollar fracturas⁽¹⁾.

3. Sexuales:

• Libido: El aumento de la libido asociada a la TSA en pacientes con HIT es probablemente uno de los factores clínicamente más significativos relacionados a esta terapia. Este incremento ha quedado objetivado a través de cuestionarios estandarizados y a través del aumento del número de encuentros sexuales que estos pacientes refieren antes y después de iniciar la terapia^(54,55).
• Función eréctil: Habitualmente los pacientes con HIT que inician una TSA, refieren una mejoría de la calidad de la erección, en cuanto a la rigidez y duración de la misma⁽⁶²⁾. Esta mejoría tiende a ser mayor mientras menor era el nivel de T previo al inicio del tratamiento. Un porcentaje variable de pacientes que eran consumidores asiduos de inhibidores de la fosfodiestarasa 5 pueden dejar de requerirlos una vez que han elevado los niveles de testosterona, secundario al mejor trofismo de los cuerpos cavernosos⁽⁶³⁾.

Riesgos del tratamiento

Las contraindicaciones absolutas y relativas de la TSA se indican en la Tabla 2. En consideración de estos factores, todo paciente que es candidato a iniciar TSA debe primero ser evaluado por un especialista con experiencia en el tema. Esta evaluación debe incluir:

• Antígeno Prostático Específico (APE).
• Tacto rectal.
• Hemograma.
• Examen físico mamario.
• Score de síntomas prostáticos (IPSS: International Prostatic Symptom Score).
• Pruebas hepáticas.

El efecto adverso más frecuente de la TSA es la policitemia, que se presenta en aproximadamente el 5.5% de los pacientes⁽⁶⁴⁾. En algunos casos, el aumento del hematocrito es considerable y obliga a una interrupción transitoria de la terapia. La vía transcutánea parece tener menor riesgo de desarrollar esta complicación, sin embargo, las evidencias no son del todo concluyentes⁽⁶⁵⁾. Por otro lado, la discontinuación de la terapia es más fácil cuando el paciente está con terapia tópica (gel) que cuando está con tratamiento parenteral de depósito (larga duración del efecto, promedio 3 meses).

Sin lugar a dudas que el efecto adverso históricamente más temido de la TSA es el aumento del riesgo de desarrollo de cáncer de próstata. A pesar de las aprensiones entendibles de la mayoría de los colegas, la verdad es que la medicina basada en evidencias no ha demostrado que la TSA aumente el riesgo de desarrollar un cáncer de próstata⁽⁶⁶⁾. La desvinculación de una relación causa efecto directo entre T y cáncer de próstata se basa en los siguientes factores:

• El cáncer de próstata aumenta con la edad de los hombres, en cambio la testosterona declina con la edad, es decir existe una relación inversamente proporcional.
• Un 21.4% de los pacientes a los cuales se les diagnostica un cáncer de próstata presenta niveles bajos de testosterona plasmática⁽⁶⁷⁾.
• No existen estudios que demuestren que la TSA genere, aumente o haga más agresivo un cáncer de próstata⁽⁶⁸⁾.
• Se ha utilizado TSA en pacientes con PIN de alto grado en biopsias prostáticas transrectales, lesión considerada precursora de cáncer de próstata. Ninguno de estos pacientes ha desarrollado un cáncer de próstata posterior a la terapia⁽⁶⁸⁾.

Estudios realizados a nivel de parénquima demuestran que la próstata se satura rápidamente de T con niveles plasmáticos cercanos a los niveles considerados de castración (aprox. 50 mg/dlt). Por sobre esos niveles, la concentración T a nivel intraprostático muestra variaciones muy escasas lo cual explicaría los hechos previamente descritos⁽⁶⁶⁾. En suma, en un paciente en el cual se ha descartado la presencia de un cáncer de próstata la TSA se puede indicar con tranquilidad, pero con la precaución de control seriado de APE, como se detallará más adelante.

Otros efectos adversos de menor frecuencia descritos con el uso de TSA son apnea del sueño, infertilidad, acné, alteración de las pruebas hepáticas.

Absolutas: Cáncer de próstata Cáncer de mama

Relativas: Policitemia (hematocrito >52%) Apnea obstructiva del sueño Insuficiencia cardiaca CF III o IV Uropatía obstructiva baja, moderada o severa (IPSS>21)

Tabla 2. Contraindicaciones absolutas y relativas de la TSA.

Seguimiento

De acuerdo a las guías conjuntas de la ISA, ISSAM, EAU, EAA y la ASA⁽¹⁾, las recomendaciones de seguimiento en paciente con TSA consisten a los 3, 6 y 12 meses de iniciado el tratamiento:

• Tacto rectal.
• Antígeno prostático específico.
• Hematocrito.
• Niveles de testosterona total.

Luego el seguimiento es anual salvo excepciones. Se sugiere descontinuar tratamiento en caso de sospecha de cáncer de próstata y alza del hematocrito sobre 52%.

Alternativas terapéuticas en TSA

Actualmente en Chile existen dos alternativas farmacológicas de TSA (Tabla 3). La testosterona en presentación gel, viene en sobres de 2,5 y 5,0 gramos equivalentes a 25 y 50 mgs de testosterona. Se aplica una vez al día en el tronco y se deben ir alternado las zonas de aplicación con el fin de evitar irritación. En general la aplicación diaria permite alcanzar niveles terapéuticos a los pocos días de iniciada la terapia. Al aplicarse todos los días, los niveles se mantienen estables evitando picos y valles tan característicos de la antigua presentación de enantato de T inyectable. Como ventaja comparativa, con esta presentación se puede interrumpir la terapia de manera instantánea y por otro lado se puede regular la dosis con facilidad. Dos problemas del gel serín la eventual falta de adherencia a la terapia por su aplicación diaria y la transferencia que se puede producir en el contacto íntimo persona a persona. Esto último se puede evitar con solo recomendar al paciente que evite ese tipo de contactos hasta cuatro horas después de aplicado el gel.

La segunda presentación disponible en Chile es parenteral (intramuscular) de larga duración, denominada undecanoato de T. Esta presentación viene en una ampolla de 4 ml de suspensión oleosa que se aplica entre 8 a 12 semanas, logrando niveles estables y terapéuticos. La ventaja de esta presentación es la adherencia a tratamiento determinada por la ausencia de necesidad de aplicársela a diario, mientras que la desventaja es la escasa posibilidad de titular o suspender el tratamiento una vez que se ha iniciado ya que el medicamento tiene una duración prolongada.

En cuanto a costos ambas presentaciones tienen valores similares si se toma en cuenta el número total de días de terapia. En ese sentido el médico debe analizar caso a caso cuál es la mejor vía de administración para cada paciente.

Otras presentaciones, no disponibles en Chile, son los pellets sublinguales, los parches escrotales y los parches cutáneos de larga duración. Los dos últimos tienen características relativamente similares al gel. Las terapias orales o sublinguales en general se desaconsejan por el primer paso hepático que destruye casi en su totalidad el principio activo y por la gran variabilidad en la biodisponibilidad.

Conclusión

Si bien existe acuerdo en algunos aspectos clínicos y terapéuticas del HIT, aún queda mucho camino por recorrer, en especial para determinar quiénes son los hombres que realmente se beneficiaran de una TSA al largo plazo, definir la relación entre esa terapia y el riego cardiovascular y finalmente el potencial beneficio de una TSA en pacientes con niveles bajos de testosterona, pero sin síntomas.

Presentación	Gel al 1%	Testosterona Undecanoato
Administración	Cutánea	Intramuscular
Dosificación	50 – 100 mg/ día	1000 mg cada 12 semanas
Control	Basal: Antes del inicio del tratamiento Control: Medir TT a las 2 semanas de iniciada la terapia 2 horas post aplicación del gel Controlar a los 3-6-12 meses	Basal: Antes del inicio del tratamiento Control: medir TT a las 6 semanas de iniciada la terapia Controlar a los 3-6-12 meses
Ventajas	Logra niveles en rango fisiológico Mejoría de los síntomas Flexibilidad de dosis Permite interrupción rápida en caso de efecto adverso	Logra niveles en rango fisiológico Mejoría de los síntomas No requiere administración diaria
Desventajas	Aplicación diaria Potencial transferencia a terceros por contacto cutáneo	Requiere inyección intramuscular de volumen no menor (4ml) Menor flexibilidad en la dosis

Tabla 3. Alternativas de TSA disponibles en Chile al 2020.

 

 

Bibliografía

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